奥密克戎有何不同

关于来势汹汹的奥密克戎,科学家和医学界迄今知道些什么?

2021 年 11 月 26 日,世界卫生组织(WHO)将一种新的新冠病毒变种 B.1.1.529 列为「密切关注突变体」(VOC),并按希腊字母顺序代称其为奥密克戎(Omicron)毒株。这是自新冠疫情暴发以来,第五种被列入 VOC 的变种。该变种于 2021 年 11 月 11 日在非洲南部的博茨瓦纳首次发现,并于 11 月 24 日由南非向世界卫生组织报告。

短短两个月内,奥密克戎席卷全球,欧洲和美国的确诊病例数屡创新高,它正在超越德尔塔成为新的主要流行毒株。根据世界卫生组织截至 2022 年 1 月 6 日的统计,全球共有 149 个国家发现感染奥密克戎变种的病例,且在出现社区传播的国家里,奥密克戎的传播速度明显高于德尔塔变种。在中国,奥密克戎也已在天津、河南多地破防。

关于来势汹汹的奥密克戎,科学家和医学界知道些什么?它有哪些特性、源自何方,其传播力和致病性是否发生变化?

Featured in Caixin Weekly, January 17, 2022. Before it's here, it appears in the Overlook.

更多的基因突变

作为一种单链 RNA 病毒,新冠病毒十分容易发生基因变异。过去两年,由变异产生的各类新冠病毒变种在全球各地出现。奥密克戎之前,在英国发现的阿尔法(Alpha)、南非发现的贝塔(Beta)、巴西发现的伽玛(Gamma)和印度发现的德尔塔(Delta)等变异株,也先后被世卫组织列为 VOC。

在发现之初,奥密克戎就引起了科学家的警觉和担忧,因为其基因突变点较多,与人体细胞结合的关键区域——刺突蛋白(S 蛋白)处出现了 32 处基因突变点。S 蛋白是病毒入侵人体细胞的「钥匙」,它有两个功能单位——S1 和 S2 蛋白亚基,裂解后的 S1 上的受体结合域(RBD)是与人体细胞表面受体 ACE2(血管紧张素转化酶 2)结合的关键部位;S2 则负责病毒与细胞膜融合。

而奥密克戎的基因突变就集中在 S 蛋白。截至 2022 年 1 月 12 日,全球流感共享数据库(GISAID)公布的奥密克戎序列超过 1400 条,新冠 Pango 命名系统 2021 年 12 月 9 日更新称,奥密克戎有突变 58–66 个,世界卫生组织 2022 年 1 月 7 日发布的文件表示奥密克戎在 S 蛋白上有 26–32 个突变。

中科院北京基因组研究所研究员李明琨团队使用南非基因组学监测网络(NGS-SA)的数据分析发现,和原始毒株相比,有 90% 的奥密克戎样本都检测到 61 个突变,有 34 个位于 S 蛋白部位,内有 32 个是影响蛋白序列的非同义突变。在 RBD 上,奥密克戎有 16 个突变,其中 8 个可能是和 ACE2 结合的关键位置。

科学家已经对其中部分突变有所了解。比如,曾经在贝塔和伽玛上出现的 N501 Y 突变——S 蛋白的第 501 个氨基酸从天冬酰胺(N)变成了酪氨酸(Y),被认为会增加 S 蛋白和 ACE2 受体的结合亲和力;H655 Y 被怀疑是一种适应性突变,可增加病毒的传染性;持续出现于多个新冠变异毒株的 484 位突变,与病毒逃逸能力显著相关。中国疾控中心病毒病预防控制所所长许文波表示,奥密克戎的 S 蛋白存在多个重要的氨基酸突变位点,这些氨基酸突变曾经在阿尔法、贝塔、伽玛和德尔塔等变异株中发现与细胞受体亲和力、病毒复制能力和免疫逃逸能力增强相关。

清华大学生命科学学院教授王新泉等人,近日在预印本平台 bioRxiv 上发表论文,对已与 ACE2 结合的奥密克戎 RBD 晶体进行结构分析,发现有 N501 Y 在内的 4 个关键突变增强了 RBD 和 ACE2 的结合亲和力,达到原始毒株的 2 倍。但中科院上海药物研究所的一篇论文认为,奥密克戎 RBD 和 ACE2 的结合亲和力,比目前的优势毒株德尔塔要弱。

关于这种新毒株的权威研究现在仍显不足。「目前还是没有更进一步的认识。」武汉大学病毒学国家重点实验室主任蓝柯也在研究奥密克戎,他告诉财新,「它有这么多突变,到底对病毒入侵、和受体的结合具体有什么影响,至少现在的论文中我还没有看到。」许文波也认为,得出结论还需数周综合研判该变异株的传播范围、疫苗突破病例比例以及流行病学和病毒学的研究数据。
\n 起源假说与动物风险 目前,关于奥密克戎的来源有三种主流假说:一是奥密克戎在检测能力不足的地区长期「隐匿」传播,导致其被发现时已积累较多突变;二是奥密克戎可能是在某个免疫功能缺陷病人(例如长期接受化疗病人或艾滋病人等)体内经历了慢性感染长期进化,因此带有大量稀有突变;三是奥密克戎可能在其他动物体内进化,一段时间后才回传人类,因此带有大量人群中的稀有突变。英国的科学家团队最早发现,奥密克戎的 S1 亚基上携带的突变位点数比其他变种多得多,且这种突变与时间的积累显著相关。

「奥密克戎和其他新冠变异株不一样,其他的变异株都是在前一个株的基础上发现的,差别不是特别大,但奥密克戎出来以后,和已知最近的毒株也差了 40 多个碱基。」一名研究奥密克戎的基因组学专家告诉财新,「很难想象 S 蛋白上会突然出现这么多突变,比较简单的一个解释是,当 S 蛋白变化很大的时候,可能是因为侵染了别的物种。」

英国剑桥治疗免疫学和传染病研究所临床微生物学教授拉文达・古普塔(Ravindra Gupta)也是南非德班非洲健康研究所的研究者。奥密克戎发现伊始,古普塔在南非的同事迅速开始了分离毒株的任务,他在英国的实验室则开始进行对病毒生物学特征的分析。古普塔也向财新提到,尽管奥密克戎的突变也是在早期的变种基础上,但与其他变种差别较大。

「动物进化」假说,在近半个月来也逐渐得到了更多支持。南开大学公共卫生与健康研究院教授孙亚民和中科院遗传与发育生物学研究所研究员钱文峰分别发表论文,认为奥密克戎可能在小鼠体内进化,又回传给了人类——孙亚民发现,奥密克戎在 S 蛋白上的 5 个突变,能从小鼠体内的新冠毒株中发现;钱文峰则检测了奥密克戎毒株 S 蛋白上的突变,对 18 种哺乳动物(包括水貂、白尾鹿)中分离的新冠病毒序列进行比较,发现和小鼠重合度最高。古普塔则认为新冠病毒从动物再「溢出」到人的传播链可能过长。

不过他也提到,现在再着手探讨奥密克戎从何而来已经为时过晚,且难度非常大。目前已知的是新冠病毒 S 蛋白处的突变使得病毒与宿主细胞的结合变得更加容易,同时也扩展到了更多物种。值得注意的是,新冠病毒的原始毒株无法与野生大鼠或小鼠的 ACE2 结合。但来自美国、瑞士和日本的科学家团队,2021 年 12 月 23 日亦在《自然》杂志发表的研究结果显示,与新冠病毒的原始毒株相比,奥密克戎的 RBD 比人类细胞表面 ACE2 的亲和力更强,并且可以与小鼠的 ACE2 结合。

目前已知新冠病毒可以感染的物种包括猫、狗、雪貂、仓鼠、水貂、鹿、水獭等,以及许多人类以外的灵长类动物。早在 2021 年 7 月,来自美国的 10 位传染病学家在《自然》杂志上发表前瞻性观点文章表示,新冠病毒如果可以在人类和动物之间来回溢出,那么未来可能会进一步加剧新冠病毒进化的多样性,就像甲型流感病毒一样。

超强传播力

哈佛大学公共卫生学院免疫学与传染病副教授、知名医学期刊《新英格兰医学杂志》主编埃里克・鲁宾(Eric Rubin)告诉财新,对于新冠病毒的变异,人们最关心的是它会引发哪些不同的疾病,另一方面是它是否变得更具有传播力。

奥密克戎之所以备受关注,正是因为它在病例监测数据上显示出极强的传播力。根据世界卫生组织截至 2022 年 1 月 6 日的统计,全球共有 149 个国家发现感染奥密克戎变种的病例,且在出现社区传播的国家里,奥密克戎的传播速度明显高于德尔塔变种。

此前,自 2019 年 12 月出现新冠原始毒株后,携带 D614 G 突变的阿尔法毒株,迅速于 2020 年 6 月左右取代原始毒株成为全球流行的主要新冠毒株;随后,德尔塔毒株逐渐于 2021 年取代贝塔和伽玛成为全球主要流行株。

在流行病学中,通常用基本传染数(R0)作为衡量病毒传播力的参数。根据 2021 年 12 月 9 日南非国家传染病研究所(NICD)的报告,截至 2021 年 11 月初,新冠病毒在南非的基本传染数已稳定在 1 以下,理论上这意味着传染病未来将逐渐消失,彼时正是德尔塔毒株作为主要流行株的时期,南非的病例数不断下降,群体免疫也在逐渐显现。

但到了 2021 年 11 月中旬,基本传染数突然飙升,到 12 月上旬时该数值已超过 2,在南非人口稠密的豪登省等地,该数值一度超过 2.5。理论上,当基本传染数大于 1 时,意味着患该传染病的病例数在以指数型增加并成为流行病。

2021 年 12 月 10 日,英国卫生安全局发布技术小结,初步核算认为,当时英国本地感染奥密克戎变种的基本传染数为 3.7,那一时期英国感染奥密克戎变种的病例每三天就要翻一番。不过,根据 2022 年 1 月英国卫生安全局最新更新的数据,英国全境奥密克戎的基本传染数已经下降 1.3 左右。

美国乔治城大学传染病学家丹尼尔・鲁西(Daniel Lucey)告诉财新,在主体人群未感染过病毒或未接种过疫苗的时候,基本传染数的测算才相对精准。美国西雅图弗雷德・哈钦森癌症中心传染病建模师特雷弗・贝德福德(Trevor Bedford)在其个人社交平台上提示,还需要进一步确认的是,奥密克戎的迅速传播究竟是来源于其固有的传染性,还是出于其免疫逃逸的能力。也就是说,现在的人群对已出现的病毒变种可能已经拥有较强免疫力,因此可能抑制了已知变种的传播。

疫情发展到今天,要具体用基本传染数去量化奥密克戎变种的传播性是相当困难的,但毋庸置疑,奥密克戎变种的传播速度显著高于此前出现的新冠病毒变种。一项来自丹麦国家血清学研究所的预印本研究估算,在已接种过疫苗的人群中,奥密克戎变种的传播力可能是德尔塔变种传播力的 2.7–3.7 倍。

致病性变弱?

另一方面,根据世卫组织的汇总,来自南非、英国、加拿大和丹麦的早期数据表明,与德尔塔变种相比,感染奥密克戎变种的住院风险降低。多位专家告诉财新,严格来说奥密克戎不是只引发轻症,而是引发的症状可能不如德尔塔变种或初始毒株严重。但这可能是由于不少感染奥密克戎变种的人,曾经感染过新冠病毒或已经打过疫苗,具有一定免疫力,因此引发的症状较轻。

2021 年 12 月下旬,来自中国香港、南非和英国等地学者的多项独立研究均发现,奥密克戎引起的下呼吸道症状不如德尔塔变种严重,其在下呼吸道及肺部器官的病毒复制水平显著低于其他变种;相比之下,奥密克戎对宿主细胞的入侵或主要集中在鼻腔等上呼吸道。

美国凯斯西储大学和美国国立卫生研究院联合在 medRxiv 发表的研究则显示,在首次感染的未接种疫苗 5 岁以下儿童中,奥密克戎感染者的住院率是德尔塔的三分之一,约为 1%,此外 0.3% 需要机械通气。

不过,美国爱荷华大学微生物与免疫学教授斯坦利・珀尔曼(Stanley Perlman)向财新表示,「目前断言奥密克戎变种的致病性较弱,还为时尚早」。截至发稿时,也尚未有经过同行评审的动物研究确证奥密克戎本身的致病性减弱。

英国帝国理工学院新冠病毒应对小组近期发表的一项研究发现,与德尔塔变种相比,感染奥密克戎的患者住院的可能性降低了 20%,需要住院一晚或更长时间的可能性降低了 40%。根据英国卫生安全局的跟踪,奥密克戎导致的住院率相较于德尔塔毒株而言下降了 60%。不过,德尔塔病毒导致的住院率,相对于最早的变种毒株阿尔法增加了 80%。帝国理工学院的研究人员强调,由于病例基数激增,对医疗资源带来的压力仍然不容忽视。世卫组织也提示道,目前关于奥密克戎致病性的实证和住院数据的主要来源,都是人群免疫力水平较高的国家。

美国加州大学戴维斯分校流行病教授洛伦娜・加西亚(Lorena Garcia)介绍,感染奥密克戎的患者出现的症状与感染其他变种的患者症状大致相同,但接种过疫苗的人和没接种过疫苗的人出现的症状轻重不同,轻症包括流涕、咳嗽、咽痛、发烧等类似感冒的症状。

多名科学家向财新强调,对于未接种疫苗的人群或其他免疫力不足的人群,感染奥密克戎仍有可能导致较重的症状,甚至死亡。不过,此前不少新冠患者在治愈后出现的嗅觉、味觉消失这类情况,鲜有发生在感染奥密克戎变种的患者身上。

加西亚特别提到,与流感病毒相比,奥密克戎传播更快,且在特殊人群中能造成更严重的疾病;病毒的潜伏期较长,因此感染者传播病毒的时间也会相应较长。鲁西则表示,嗅觉和味觉消失的情况变少,可能意味着奥密克戎变种对脑部的入侵变弱,但这仍需要更多实验证实。下一阶段科学医学界还需要进一步研究奥密克戎变种对患者的长期影响,尤其是对脑部的侵害;此外,对感染奥密克戎变种的儿童患者来说,还需要观察奥密克戎变种是否会引起小儿多系统发炎症候群,这种病症通常可能在儿童感染新冠病毒后 4–8 周内才会出现。

疫苗与药物挑战

人类耗费无数资金与心血研发的新冠疫苗与药物所构筑的防线,正在受到奥密克戎的挑战。

此次天津奥密克戎疫情中,官方少见地披露了感染者的疫苗接种详细数据。2022 年 1 月 12 日的天津市新冠疫情防控工作新闻发布会信息显示,107 例感染者中,103 例完成全程接种(包括完成加强接种 32 例),3 例仅接种 1 剂次灭活疫苗,1 例未接种。

目前已有大量研究指出,比起其他新冠变异株,奥密克戎对现有疫苗免疫屏障的削弱更强。香港大学袁国勇团队 2021 年 12 月 13 日公布的一项研究指出,两针科兴灭活疫苗和辉瑞/BioNTech(商品名「复必泰」)mRNA 疫苗对奥密克戎的免疫保护效果均不佳,科兴疫苗保护力更弱。英国卫生安全局发布的数据显示,第二次接种后 20 周,两剂阿斯利康腺病毒疫苗对于奥密克戎已经几乎失去所有效果,而两针莫德纳(Moderna)或复必泰 mRNA 疫苗的效果也降至约 10%。

2022 年 1 月 11 日,世界卫生组织新冠疫苗成分技术咨询小组发布临时声明称,随着新冠病毒的演变,目前的疫苗的成分可能需要更新来确保达到世卫组织推荐的保护水平,防止新冠 VOC 变种的感染和疾病。

辉瑞/BioNTech 和莫德纳针对奥密克戎的特异性疫苗已处于开发阶段。辉瑞/BioNTech 方面表示,特异性疫苗研制已于 2021 年 11 月 25 日展开,有望在 2022 年 3 月推出。莫德纳则计划,在 2022 年初开启特异性疫苗 mRNA-1273.529 的临床试验。

但特异性疫苗研发能否跑赢病毒变异,悬念待解。清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜认为,研制针对奥密克戎等变异株的特异性疫苗于未来有益,但奥密克戎传播速度快,过去得也快,「可能疫苗还没有实验成功,这一波疫情就过去了」,打现有疫苗的加强针更有时效性。

如何选择最优的加强针策略?多份评估认为,加强针「混打」可以刺激不同的免疫机制,效果优于打同种疫苗。2021 年 12 月 23 日,张文宏团队发布的研究成果指出,在两针灭活疫苗基础上,第三针打灭活疫苗或重组蛋白疫苗,分别将人体对于奥密克戎毒株的中和能力提升了 8.07 倍和 15.87 倍。钟南山团队也在同月公布了一项初步研究结果:接种两针灭活疫苗后,再接种康希诺或重组蛋白疫苗,抗体水平均高于三针都接种灭活疫苗。

不过,上述英国卫生安全局的报告提及,注射两针阿斯利康腺病毒疫苗后接种复必泰或莫德纳加强针,效果略低于打 mRNA 疫苗的第三针疫苗。报告指出,两种疫苗「混打」后有效性约达 60%,10 周后降至 35%–45%,而连续注射三针复必泰疫苗有效性约为 70%,10 周后降至 45%;连续注射莫德纳加强针后 9 周内,有效性维持在 70%–75%。

丁胜评估,考虑到新冠变异株仍会不断出现,且疫苗仍然是不可替代的、针对健康人群的防疫手段,每 4–6 月接种一剂加强针可能将成为防疫常态。同时,开发有效性更高的疫苗(使用新一代佐剂)和广谱疫苗是现在值得投入、应对未来变化的方向。

药品方面,奥密克戎的免疫逃逸能力对给中和抗体类药物带来沉重一击。英国牛津大学和美国华盛顿大学在预印本平台 bioRxiv 发布的两项研究显示,临床使用的多种(但并非全部)单克隆抗体(mAbs)药品对奥密克戎变异株将完全失去抑制活性。其中,在 2021 年 12 月获得美国食品药品监督管理局(FDA)紧急使用授权的再生元中和抗体药品 REGEN-COV,被认为「对奥密克戎的中和活性几乎完全丧失」,而同期获批的阿斯利康单克隆抗体药品 Evusheld(AZD7442)虽仍保持一定活性,但与原始毒株相比活性降低了 37.1 倍。

国内首款新冠中和抗体联合治疗药物——安巴韦单抗注射液(BRII-196)及罗米司韦单抗注射液(BRII-198),于 2021 年 12 月 8 日获得国家药监局紧急批准上市,该疗法由腾盛博药、清华大学、深圳市第三人民医院合作研发。12 月 12 日,腾盛博药宣布,基于体外实验数据,该联合疗法仍保持对奥密克戎变异株的中和活性,其中安巴韦单抗对奥密克戎变异株活性显著下降,但罗米司韦单抗并不受奥密克戎影响。腾盛博药称该具体数据将在不久后刊出。

另一方面,现有数据表明,奥密克戎对细胞免疫的逃逸能力较弱,这也与细胞免疫对病毒变异更不敏感的理论认知相符。香港科技大学与墨尔本大学合作团队研究发现,86% 的 CD8+ 和 72% 的 CD4+T 细胞表位不受奥密克戎突变影响,因此预先存在的 T 细胞免疫有效性将保持不变。

这意味着新冠抗病毒药物的前景相对乐观。古普塔告诉财新,其研究团队发现奥密克戎使新冠中和抗体「鸡尾酒」疗法 REGN-COV2(由两种靶向新冠病毒刺突蛋白受体结合域的单克隆抗体组成)几乎失效,但默沙东的 Molnupiravir、吉利德的瑞德西韦(Remdesivir)等小分子抗病毒药物对奥密克戎变异株仍有效果。

2021 年 12 月 22 日,辉瑞旗下用于 12 岁以上出现症状且发展成重症风险较高的新冠患者的抗毒药物 Paxlovid,获得美国 FDA 紧急使用批准。紧接着,12 月 23 日,美国 FDA 也批准了默沙东旗下的抗毒药物 Molnupiravir,用于治疗轻中度且有发展重度风险的新冠成人患者。而此前,两家公司都分别表示,旗下的新冠抗毒药物保持了对奥密克戎的有效性。

国内亦有新冠抗病毒药物正在推进上市。2022 年 1 月 11 日,君实生物在投资者互动平台表示,旗下新冠口服核苷类抗新冠病毒药物 VV116 正分别在国内和乌兹别克斯坦进行临床试验,此前该药品已在乌兹别克斯坦获紧急使用授权。开拓药业(09939.HK)2021 年 12 月 27 日的公告显示,旗下此前备受关注的新冠特效药普克鲁胺,用于新冠非住院患者的临床三期中期结果没有呈现出具有统计学意义的显著性。开拓药业股价当日应声大跌 70.13%。丁胜告诉财新,清华大学团队在研的新冠抗病毒小分子口服药针对的细胞靶点与辉瑞 Paxlovid 相同,目前该药物处于临床申报研究阶段

我们应该学会去理解别人的观点,不仅仅是服从和被告知。

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