阿尔茨海默病新药争议

全球阿尔茨海默病患者苦待有效治疗,18 年来第一个获批新药却引发巨大争议。新药效果如何?争议何在?

阿尔茨海默病领域 18 年来首次迎来新药在美上市,美国食品药品监督管理局(FDA)为此做出了近年来最具争议的一次决定。

2021 年 6 月 7 日,FDA 批准了渤健(Biogen)与卫材(Eisai)公司合作的阿尔茨海默病(AD)新药阿杜卡玛单抗(Aducanumab),这是自 2003 年以来,FDA 批准的首个治疗阿尔茨海默病的新药。受此利好消息刺激,渤健(BIIB,NASDAQ)股价一度暴涨近 60%,触发两次熔断。截至 6 月 10 日,渤健股价超过 405 美元,总市值超过 610 亿美元。

但这一药物的获批在科学界激起巨大争议。阿杜卡玛单抗是一款「死而复生」的药,在三年多的时间里,历经临床试验推进、叫停、重新分析、递交上市申请、授予加速审评、FDA 召开咨询委员会会议普遍不认可该药有效性、最终上市的曲折过程。由于即使在重新分析后,该药的两项 III 期试验仅有一个显示出「阳性」结果,众多学者在看到获批结果后并不掩饰自己的质疑和失望。

耶鲁大学医学及公共卫生教授约瑟夫・罗斯(Joseph Ross)告诉财新,FDA 不是不能以单一关键试验结果批准药物上市,但几乎从没有在第二项关键试验结果阴性的情况下批准一款药物,「而且我认为,另一项试验结果也并非真的『阳性』,因为显示药物有效的分析是事后为之,临床证据也非常勉强」。

阿杜卡玛单抗是通过 FDA「加速审评」途径上市,这意味着可采用替代终点,如淀粉样蛋白标志物变化作为证据支持药品上市。但多位专家指出,替代终点变化不等于临床有效,在阿杜卡玛单抗 III 期试验中还有为数不少的患者出现脑水肿、微出血等副作用,FDA 为何做出该药「益处大于风险」的判断令人不解。

罗斯还称,自己非常担心,由于阿杜卡玛单抗前所未有的获批方式,其他有以 β 淀粉样蛋白为靶点且目前被认为已经试验失败的公司可能也会纷纷请求 FDA 批准其药物。

在阿杜卡玛单抗获批后,FDA 神经系统治疗咨询委员会一周内已有多名专家离职,包括华盛顿大学神经学家 Joel Perlmutter、哈佛大学医学院教授 Aaron Kesselheim 和梅奥诊所神经病学家 David Knopman。

阿尔茨海默病是一种起病隐匿的神经退行性疾病,病情会随时间增长不断恶化。患者认知能力通常会逐步下降、行为能力不断衰退、记忆丢失,影响其正常生活。由于病因及发病机制尚未明了,阿尔茨海默病治疗药物的重点是针对各相关症状处理,难以从根本上逆转疾病的进展。

该病目前已经给全球公共卫生系统带来沉重负担。2019 年,世界卫生组织(WHO)估计,全世界患老年痴呆症的病人约为 5000 万,预计 2030 年将达到 8200 万人。中国疾控中心慢性非传染性疾病预防控制中心党组书记李志新此前在国家卫健委发布会上指出,中国老年期痴呆症患病率约为 5.56%,据此估算,目前中国老年期痴呆症患者约为 900 多万,预计至 2050 年,这一数字将超过 4000 万,其中约 60% 为阿尔茨海默病。

随着各国老龄化程度加深,阿尔茨海默病患者人数预期会进一步增加,但这些患者却面临乏药可用的窘境。除近日获批的阿杜卡玛单抗,近 30 年时间里,FDA 仅批准了 5 款治疗阿尔茨海默病药物上市,包括他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚,另有 146 项相关药物试验以失败告终。

其中上市时间最短的美金刚是在 2003 年获批,此后 18 年来 FDA 再未批过其他阿尔茨海默新药。而他克林还被发现存在强烈的肝毒性,不良反应过大,因风险大于获益退市;获批药物也均以缓解症状为主,无法延缓或逆转疾病发展。

PhRMA(美国药物研究与制造商协会)发布的一项报告显示,1998-2017 年期间,全球已有 146 个阿尔茨海默病药物在临床中失败,临床失败率高达 97.3%。其中,有 40% 在早期临床失败,39% 在中期临床失败,而 18% 在后期临床失败。

「尽管阿杜卡玛单抗不是万能灵药,但它为迄今为止没有服用过这一药物的人提供了一种改善病情的治疗方法。FDA 的批准标志着其他疗法的前进方向,以及使用真实数据来确定阿杜卡玛单抗治疗阿尔茨海默病长期有效性的意愿。」在阿杜卡玛单抗获批后,南加州大学谢弗卫生政策与经济中心主任德纳・高曼(Dana Goldman)等人撰文写道。德纳・高曼同时也是渤健公司的科学顾问。

根据 FDA 要求,阿杜卡玛单抗为附条件上市,获批后仍需进一步证明且临床疗效,即进行 IV 期临床试验。FDA 称,如果这一阶段试验不能验证药物的预期临床效益,FDA 根据相关监管程序,可能会让该药退出市场。

而对患者而言,即使有新药上市也未必可及。阿杜卡玛单抗目前被获批用于早期阿尔茨海默病患者,但在国内,新型检测工具接受度低、开展困难、价格昂贵,这导致阿尔茨海默病的早诊早治仍是一大难题。

上市争议何在

渤健公司从 2017 年 10 月起与卫材公司一起在全球范围内合作进行阿杜卡玛单抗的开发和商业化,但试验分析过程一波三折。2019 年 3 月 21 日,两家公司一度宣布暂停两项 III 期研究。

两项 III 期试验指的是 301 号(ENGAGE)和 302 号(EMERGE)多中心、随机、双盲的对照研究,旨在评估阿杜卡玛单抗的安全性与有效性。这两项临床研究通过对比试验组和对照组的认知能力评分(CDR-SB)结果,以评估阿杜卡玛单抗药物每月剂量在减轻认知功能障碍方面的功效。

基于 2018 年 12 月汇总的临床数据,独立数据检测委员会的无效性分析(Futility Analysis)结果显示,301 号研究与 302 号研究的 CDR-SB 结果在统计上均显著低于预期值,因此认为两项临床试验难以达到终点而叫停试验。无效性分析是指在临床试验中通过对中期数据结果进行分析,判断该试验是否能达到预期终点。通常如果无效性分析结果在统计上不显著,临床试验将会提前终止。

同时按下暂停键的还有一项重要的 Ib 期临床试验,该试验被标记为 103 号研究(PRIME),是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期研究,旨在评估阿杜卡玛单抗的耐受性和安全性,共纳入患者 197 名。渤健在 2015 年公布该试验结果时一度让业内十分振奋,甚至让礼来、罗氏等药企重拾对 β 淀粉样蛋白靶点的信心,此后渤健公司基于 103 号研究,设计了更大规模的临床 III 期试验,但结果却不尽如人意。

直到 2019 年 10 月,渤健及卫材公司突然再次宣布将于 2020 年初向 FDA 递交阿杜卡玛单抗的生物制剂申请(BLA),渤健当时解释称,在科研人员重新研究其亚组数据后发现,有部分数据提示高剂量阿杜卡玛单抗治疗患者能够一定程度上改善其认知能力。

但此后的分析结果在药物有效性方面仍有争议。根据渤健自己发表的阿杜卡玛单抗试验更新内容,在 302 号试验中,接受高剂量阿杜卡玛单抗治疗的 AD 患者的认知能力评分(CDR-SB)较对照组相比降低了 22%,且有显著统计学意义;但接受低剂量阿杜卡玛单抗治疗的 AD 患者认知能力评分却还略有提高。在上述试验中,分数降低意味着认知能力提高。

而在 301 号试验中,无论接受高剂量还是低剂量阿杜卡玛单抗治疗,患者认知能力评分均没有具备统计学意义的改善。

这意味着,从此次分析的结果看,仅有 302 号试验结果或可提示高剂量阿杜卡玛单抗治疗 AD 患者能够一定程度上提高其认知能力,但 301 号试验与 302 号试验设计几乎一样,仅是在不同医院招募不同患者入组后展开,两项试验结果却有所差异。但渤健公司认为,此前的无效性分析并不能准确反映单个研究的结果,存在一定偏差,其指出,302 号研究能够证实阿杜卡玛单抗的有效性。

2020 年 11 月 6 日,FDA 召集了外周和中枢神经系统药物咨询委员会议,会上,多名专家对阿杜卡玛单抗有效性难以认可。渤健公司重新分析得出的结果并不能让委员会专家信服,尤其是 301 号研究的失败不可忽视,对于该药物能否投入临床使用并保证稳定的效果,委员会专家普遍存有疑虑;而较为早期的 Ib 期临床试验 PRIME 也被认为难以作为支持性证据。

美国班纳阿尔茨海默病研究所执行主任艾瑞克・雷曼(Eric Reiman)此前告诉财新,在 EMA(欧盟药品局)和 FDA,通常都需要两项关键试验,并且有两个终点指标都显示阳性,才能批准新药上市。

在 FDA 去年 11 月召集的外周和中枢神经系统药物咨询委员会议上,委员会也以 8 人反对、2 票不确定、1 票赞成的结果回应了 302 号研究结果的有效性,并以 7 票反对、4 票不确定的结果回应了 103 号研究(PRIME)结果的有效性。

而对「是否有证据证明阿杜卡玛单抗对阿尔茨海默病的病理生理有药效作用」,超过 50% 的委员会成员认为不确定;对渤健公司主张「302 号研究是主要支撑阿杜卡玛单抗药物有效性的证据」的这一问题,则没有委员会成员投出赞成票。

此外,还有专家担忧阿杜卡玛单抗的安全性问题。从渤健公布的数据看,在接受高剂量阿杜卡玛单抗的患者中,两项 III 期试验里分别有 34% 和 35.5% 的患者出现出现淀粉样蛋白相关成像异常相关的脑水肿(ARIA-E),另有 20% 左右的患者出现 ARIA 相关微出血(ARIA-H)。

「III 期临床看到百分之二三十的脑水肿和脑出血,其实比例不低了。」中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心负责人申勇说,「FDA 说他们是评估了风险和益处,认为益处大于风险,但我们其实看不到他们为什么说益处大于风险。」

约翰斯・霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院流行病学系教授迦勒・亚历山大(Caleb Alexander)等人在《美国医学会杂志》上发表文章担忧称,尽管渤健文件中称他们将通过影像学监测和剂量控制来缓和 ARIA 的症状,但目前仍不知道这类措施在临床实践中是否能持续完整实施。

FDA 的考虑

尽管委员会成员普遍反对,FDA 仍然批准了阿杜卡玛单抗的上市。该药商品名定为 Aduhelm。

「这一批准在很多层面上意义重大,」FDA 药物评价和研究中心主任帕特里亚奇・卡瓦佐尼(Patrizia Cavazzoni)在 FDA 官网上发表的文章写道,其一,这是自 2003 年后,阿尔茨海默病获批的首个新药,更重要的是,阿杜卡玛单抗是第一个针对阿尔茨海默病潜在病理生理机制的治疗,即针对大脑中存在的 β 淀粉样蛋白斑块,「Aduhelm 的临床试验首次显示出这些斑块的减少,这是阿尔茨海默病患者大脑中的一个标志性发现,有望减少这种破坏性痴呆症的临床衰退。」

但这一决定招致巨大争议,FDA 关键人物的立场尤为令人不解。《纽约时报》此前报道,在去年 11 月 FDA 召集会议中,FDA 神经科学办公室主任比利・邓恩(Billy Dunn)博士认为「支撑阿杜卡玛单抗通过批准的证据非常有力」。

邓恩正是负责阿杜卡玛单抗审查的 FDA 最高官员,在 Biogen 的 III 期临床试验期间,与该公司沟通密切。由于其是阿杜卡玛单抗能否获批的关键人物,尽管会议上专家普遍不认同现有试验结果能够证明阿杜卡玛单抗有效,该药上市仍被认为希望尚存。

事实上,约瑟夫・罗斯 2019 年曾发表论文,统计了 2008 至 2015 年间召开的 FDA 咨询委员会会议与 FDA 批准药物决定的情况,结果发现,FDA 有 22% 的决定与此前召开的咨询委员会会议推荐不同。但论文指出,在出现分歧的情况下,FDA 往往要求更严格,同意批准新产品、新适应证的可能更低。

邓恩也知道阿杜卡玛单抗获批引发的巨大争议。「委员会以 10 名成员反对和不确定的投票,认为将 302 研究的临床受益证据作为阿杜卡玛单抗治疗阿尔茨海默病有效性的主要证据是不合理的。他们的投票结果很大程度上是基于 302 项研究和 301 项研究不一致的结果。」邓恩在 6 月 7 日的一封信中写道。

但其补充道,在那次会议后,FDA 又进行了更多的思考和讨论,提出可以通过加速审评的途径批准该药物,「正如你们可能知道的,加速审评途径是针对治疗严重疾病的药物,这些药物有望提供比现有疗法更有意义的优势,但对于药物的最终临床效益会剩有部分不确定性。」

邓恩称,要通过该途径获批,候选药物必须有足够证据证明其在替代终点上的有效性,替代终点通常是能反映潜在疾病病理的终点,此外,还必须证明这一替代终点的影响有合理的可能性来预测临床效果,「我们的结论是阿杜卡玛单抗满足了这些要求,有大量证据表明该药物能够减少淀粉样蛋白斑块,并且这种减少有可能合理预测临床获益」。

但据医疗媒体 STAT News 报道,在 2020 年 11 月咨询会会议举办时,FDA 官员曾明确指出,他们不会考虑以替代终点批准阿杜卡玛单抗上市。邓恩也曾有过清晰表态:「我们不会用淀粉样蛋白来代替药效。」与此次信件内容对比,邓恩前后态度出现明显转变。

申勇向财新解释称,新药研发的最终目的是为了治疗疾病或改善患者的症状,提高患者生活质量,但采用替代终点,有可能出现尽管「病理蛋白」改变了,但从患者的角度看他们并没有体会到疗效,从而没感到治疗的作用。

前述发表在《美国医学会杂志》上的文章称,在阿杜卡玛单抗的案例中,申办方与 FDA 合作,进一步分析了关键试验及其早期 Ib 期研究,以确定 302 号研究中高剂量组与安慰剂组相比具有统计学意义的结果的重要性。「这反映了 FDA 和阿杜卡玛单抗申办方之间不同寻常的合作程度,这种安排被批评为潜在地损害了 FDA 新药审评的客观性。」

由于替代终点指标仍不完全等于药效,FDA 要求阿杜卡玛单抗获批后还应继续通过试验证实其临床疗效。申勇认为,渤健公司接下去的试验首先需要继续观察已服药患者的效果,即进行非双盲的开放标签(open-label)试验,并严密监测患者服药后的副作用。此外,还应通过生物标记物等指标对患者进行分类分析,其认为,阿杜卡玛单抗很可能并非对所有阿尔茨海默患者都有效,利用生物标记物等指标对患者进行分类分析可有助于发现阿杜卡玛单抗对哪些患者有效、对哪些患者风险更大,从而努力实现「精准治疗」。

机制未明

随着全球老龄化进程加深,庞大的阿尔茨海默病市场需求驱使诸多药企加入这一研发赛道。1998 年起至今,为攻克这一疾病,罗氏、拜耳、葛兰素史克、默沙东等跨国药企巨头已经投入超过 2000 亿美元用于阿尔茨海默新药研发,但除渤健外,尚无企业在研发阿尔茨海默病药物方面取得明显突破。

为数不多的获批药物也均以缓解症状为主,无法延缓或逆转疾病发展。辉瑞、罗氏、礼来、默沙东及强生等全球顶尖医药企业,都曾试图找出能够延缓疾病进展的药物,但纷纷折戟。其中辉瑞与杨森合作的 Bapineuzumab、罗氏的 Crenezumab、阿斯利康的 Lanabecestat、默沙东的 Verubecestat 及礼来的 Solanezumab 等候选药物均倒在 III 期临床试验阶段。

2018 年 1 月,全球最大制药公司辉瑞宣布放弃研发治疗阿尔茨海默病和帕金森症的新药,据路透社当时报道,辉瑞公司在一封邮件声明中称,为节约研发开支,公司计划裁撤神经科学研究和早期发展相关项目的约 300 个职位。

2019 年 10 月,渤健与卫材还宣布终止另一种阿尔茨海默候选药物 Elenbecestat 的两项 III 期临床试验,原因是数据安全监测委员会(DSMB)评估后认为,两项试验的风险–获益不佳。

发病机制尚未明确是阿尔茨海默病药物研发的主要瓶颈。申勇介绍,β 淀粉样蛋白(Aβ)和 tau 蛋白是阿尔茨海默病最重要的两种病理性蛋白,可作为阿尔茨海默病早期诊断标志物,防止 Aβ 沉积和 tau 蛋白磷酸化是目前大多数阿尔茨海默新药研发的主要思路。

如阿杜卡玛单抗是基于 β 淀粉样蛋白假说开发,AD 患者脑部有 Aβ 沉积,导致老年斑块形成,阻碍神经活动传导及退行性变化,甚至引起神经细胞死亡,并致认知功能障碍或痴呆,众多候选药物都试图从不同环节阻断这一过程,但因研究纷纷失败,β 淀粉样蛋白假说本身也受到许多科学家质疑。

作为一种单克隆抗体,阿杜卡玛单抗被认为可以有选择性抑制患者脑中的 β 淀粉样蛋白沉淀,通过一种特殊方式清除淀粉样蛋白防止其聚集成斑块,斑块聚集原被认为可以引起神经细胞死亡而致痴。

2018 年,《自然》杂志子刊《自然综述神经学》(Nature Reviews Neurology)发表一篇《阿尔茨海默 Tau 靶点疗法》的文章称,由于针对 β 淀粉样蛋白假说的候选药物不断失败,阿尔茨海默病的候选疗法研究重点已逐渐倾向于 tau 蛋白假说。

「一旦认知缺陷出现,tau 可能是比 Aβ 更好的靶点,因为 tau 蛋白负荷比 Aβ 负荷与临床损伤的相关性更好。」文章写道,在正常情况下,tau 蛋白提供微管稳定性,但在阿尔茨海默病和其他如额颞叶痴呆(FTD)、创伤性脑损伤(TBI)、中风和缺血等疾病中,tau 蛋白的正常功能被破坏,最终会导致神经原纤维缠结的病理发展。

申勇认为,现有证据尚不足以说明 Aβ 沉积致病假说一定错误,但阿尔茨海默病致病机制仍有许多问题未明,Aβ 和 tau 蛋白是该病的病理性蛋白,但并不意味着一定是药物治疗靶点蛋白,此前有实验将人体产生 Aβ 蛋白的突变基因转到小鼠体内,可让小鼠产生 Aβ 沉积,动物学习记忆也有所下降,但目前这种现象仅在小动物体内观察到,在猴和人类身上都尚未观察到,因此导致阿尔茨海默病的相关因素至今复杂未明。

申勇称,目前临床上发现的阿尔茨海默病人都属散发性,即并非存在基因突变,可能由环境、生活方式、饮食习惯等复杂外部因素致病,「我个人认为阿尔茨海默病是复杂的,可能未必是靠单一靶点的药能够解决问题,甚至可能需要像鸡尾酒这样的(疗法)」。鸡尾酒疗法指的是用特殊方式将多种靶点药物混合,以达到治疗效果,目前在抗艾滋病、HIV 治疗等领域已普遍应用。

财新依据 AD 研究专业论坛 Alzforum 数据库统计,淀粉样蛋白相关临床 Ⅱ 期及以后在研药物共 25 种,tau 靶点 Ⅱ 期及以后在研药物共 7 种。此外,一些制药公司绕开 Aβ 和 tau 靶点,转向研究保护神经元不受退化,即神经保护剂。这类药物多有已获批其他精神类疾病适应证,如癫痫、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、广泛性焦虑症等。

中国也有药企加入研发竞争。2021 年 3 月,恒瑞提交的 SHR-1707 注射液临床试验申请获国家药监局药审中心默认许可,该药物也是靶向 Aβ 蛋白的单克隆抗体,随着阿杜卡玛单抗伴随巨大争议获批,恒瑞这一药物前景未明。创新药公司日馨医药科技等也有阿尔茨海默药产品在研。

2019 年 11 月,国内原创阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊(商品名:九期一)在中国获批有条件上市,该药由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药有限公司联合研发。

该药作用机制独特。其核心研究人员、中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉介绍,九期一主要是通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物异常增多,以减少外周及中枢炎症,最终降低 β 淀粉样蛋白沉积和 tau 蛋白过度磷酸化,改善患者认知。

耿美玉称,甘露特钠胶囊是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物,研发历时 22 年,「最早认为 GV-971(即九期一)是一个靶向 Aβ 的药,且作用机制与现有抗体药不同。此后在 II 期包括大量其他实验发现是超越靶向 Aβ 的作用」,其表示,2015 年国际上关于肠道菌群与神经退行性疾病等疾病学说理论开始被认知,团队将研究重点转移到九期一是否可以通过肠道菌群发挥抗老年痴呆作用的研究领域上。

这意味着,九期一的作用机制不仅能够同时满足现有两大 AD 药物机制假说,同时也将成为目前研究火热的靶向脑–肠轴概念的临床落地,但这一机制解释也曾引来众多质疑,如首都医科大学校长饶毅曾多次质疑耿美玉学术造假。

按照耿美玉的说法,九期一同时占据两种阿尔茨海默病致病机制假说,但其是如何通过抑制 tau 蛋白过度磷酸化的机制发挥作用,始终未见公开学术内容;而九期一的「创新机制」,即通过调节肠道菌群达到改善认知的效果,公开学术论文仅能看到 2019 年 9 月发表于《细胞研究》杂志上的一篇研究,耿美玉为通讯作者。

2019 年 11 月,饶毅则在写给国家自然基金委的一封举报信中提到,前述文章「不造假是不可能的」,饶毅当时并未在举报信中详述他认定该文造假的依据,但在 2020 年 7 月 6 日,他首次以期刊编委身份在《细胞研究》上刊发信件,详述其怀疑论据。

饶毅提出,耿美玉曾发表过 12 篇九期一或与之密切相关的研究论文,包括体外和体内实验,而这 12 篇围绕九期一的研究论文所涉药物作用靶点均与肠道菌群无关,而是可作用于 Aβ 肽,或直接作用于神经细胞或神经胶质细胞。

「这些作用在药物靶标、有效部位、治疗机理上有如此惊人的差别,以致引起对可信性的潜在关注。虽然通常存在多个靶点意味着副作用,而作者们却号称 GV-971 的所有靶标和作用都帮助治疗阿兹海默病。」饶毅写道,「我从未看过一个药物有如此多的靶标共同治疗一个疾病。」

雷曼此前在邮件中向财新表示,通过肠道菌群治疗阿尔茨海默病的机制非常有趣,且对未来的研究非常重要,「尽管这个领域还处于非常早期的阶段,但大家还在关注肠道菌群可能导致一系列大脑变化的可能性,绿谷的基础研究可能有助于刺激这一领域更深的研究。」雷曼是绿谷制药的科学顾问,他向财新强调,他在班纳研究所的工作与其作为绿谷制药科学顾问的身份相互独立。

雷曼同时指出,甘露特钠胶囊后续还需验证能否给已经进行过传统治疗的患者带来益处,还需阐明该药和淀粉样蛋白、tau 蛋白、炎症及神经退行性疾病生物标记物的关系,并验证这些改变是否与可预期的肠道菌群反应有关。

新药可及挑战

事实上,即使阿杜卡玛单抗确有效果,一些临床专家对该药能够惠及的患者规模也看法悲观,尤其在国内,由于大多数阿尔茨海默病患者确诊时已是出现症状后的中晚期,很可能仍然面临无新药可用的窘境。

FDA 此次通过快速审批途径批准阿杜卡玛单抗以一项较窄的适应证上市,该药上市后仅可用于早期阿尔茨海默病患者,且这些患者需要通过 PET-CT 确认他们大脑中存在 β 淀粉样蛋白。

「从原理上说,β 淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要致病因素,阿杜卡玛单抗主要是通过阻断 β 淀粉样蛋白发生作用,因此其也可以用于治疗各个阶段的阿尔茨海默病病型痴呆患者,包括中重症患者。因其能够把致病因素控制住,即使不能逆转病情,把患者的症状维持在原有水平也是可以的。但越早用药效果越好,至于具体的治疗效果,有待后续中症/重症临床研究结果。」北京大学第一医院神经内科主任医师、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC)副主任委员兼秘书长孙永安告诉财新。

包括阿杜卡玛单抗在内的现有阿尔茨海默药物主要针对轻症患者,而早在 2009 年《中华老年医学杂志》发起的 AD 诊治现状调查即显示,67% 的患者在确诊时为中重度,已错过最佳干预阶段,这一情况至今仍无根本性好转。

孙永安解释道:「早期我们大脑有大量储备的神经元,少量神经元破坏了,并不出现症状。但是随着疾病的进展,足够多的神经元被破坏,现存的神经元已经不能维持日常功能,才会出现临床症状,如记忆力下降、语言功能表达障碍、经常迷路等。因此,当阿尔茨海默病型痴呆出现临床症状时候,已经到了疾病的晚期阶段」。

提前诊断关口已成为国际共识。2011 年,美国国家衰老研究所(NIA)和阿尔茨海默病学会(AA)发布的最新诊断标准(简称 NIA-AA 标准),将 AD 分为三个阶段,一是 20 年左右的无症状期,二是 10 年左右的认知功能下降期,第三阶段才是痴呆期,痴呆期则再分为轻、中、重度三个阶段。相对于以往只对有症状患者进行轻、中、重度分类的诊断标准,NIA-AA 标准使得阿尔茨海默病诊断关口移至无临床症状阶段。

对无症状者进行早期识别和干预,可延缓发病时间,降低发病概率,也可避免中晚期「无药可医」的困境。

孙永安称:「假如 65 岁出现症状,正常情况下,10 年左右发展到重度阶段,但是通过早筛早诊,提前干预治疗,可以很大程度上延缓病情的进展。如果把疾病延缓 10 年,那就 85 岁才到重度阶段,北京平均寿命也就 83-84 岁,结果非常不错了。」

例如在中国,现有阿尔茨海默病常规检查方式存在缺陷,新型检测工具接受度低、开展困难、价格昂贵,都制约着阿尔茨海默病的早诊早治。

其中,阿尔茨海默病的常规诊断方式包括询问病史、神经科查体、神经心理评估测试和核磁共振成像(MRI)等。上海交通大学附属精神卫生中心老年科主治医师、老年科科研助理许桦此前告诉财新,神经心理评估能对早期患者起到一定筛查作用,但准确率仅有 60%-70%,MRI 则主要用于诊断脑萎缩、脑血管病变,特异性不强,且无法显示阿尔茨海默病患者早期大脑内病变。

近年来,有关生物标记物的诊断标注得到普遍关注。

2007 年,美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)标准,首次将生物标志物纳入诊断支持性标准。2018 年更新的 NIA-AA 标准将生物标记物划分为 A 组、T 组、N 组,用于观察及预防性研究。

生物标记物指自然发生、可以测量的物质,是人体内能可靠表明疾病是否存在,或衡量疾病风险的物质。NIA-AA 标准将这些生物标记物分为脑 Aβ 沉积的标记物与神经元损伤的生物标记物两大类。辅助 AD 检测工具可分为体液和影像学检测,其中体液包括血液、尿液和脑脊液,影像学检测则包括 PET-CT、MRI 等。

目前能够对阿尔茨海默病进行精准诊断的生物标记物主要是脑脊液(CSF)和结合 PET-CT 的蛋白示踪剂。脑脊液检测通过腰椎穿刺,从脊椎骨间隙抽取一定量的脑脊液进行检查。CSF 可直接反映脑组织的病理改变,在轻度认知障碍(MCI)期的敏感度和特异性可达 85%-90%。

《中国痴呆与认知障碍诊治指南》根据国际趋势积极提倡脑脊液检查,但在阿尔茨海默病诊断中未被患者广泛接受。

孙永安表示,虽然腰穿可以帮助早期提前发现痴呆,但是由于腰穿是一项有创的操作,存在感染风险,患者畏惧心强,「基本上很少有人愿意做腰穿筛查自己会不会得痴呆。即便有些人得了痴呆,我们建议他做腰穿,他也不愿意通过做腰穿检测明确痴呆类型」。孙永安称,脑脊液检测在国内开展的数量少,即使三甲医院,也并非每家医院都有这项检测。

PET-CT 蛋白示踪剂检测则通过向体内注入带有放射性的蛋白示踪剂,使其与脑内 AD 致病因素 Aβ 蛋白或 tau 蛋白结合,再利用 PET-CT 成像,从而检测出患者大脑内致病蛋白,但此类检测在中国开展仍少,且价格昂贵。

首都医科大学宣武医院神经内科副主任医师贾龙飞介绍,目前以 Aβ 作为生物标记物的 PET 显像用示踪剂更为成熟,已经在国内上市,相关检测的费用在 5000-8000 元;而 tau 蛋白示踪剂尚属新事物,2020 年 5 月才有首个相关产品,即礼来公司的 Tauvid 静脉注射液获 FDA 批准上市,国内尚无产品上市,仅有少数医疗机构试用。

南加州大学谢弗卫生政策与经济中心主任德纳・高曼称,能够改变疾病发展轨迹的药物或可鼓励患者寻求更早的诊断。在阿杜卡玛单抗上市后,患者如果想使用此药,也要先接受昂贵的 PET-CT 检测,后每月进行静脉注射。渤健公司表示,按患者平均体重计算,阿杜卡玛单抗维持剂量每年约需 5.6 万美元,在医疗花费以商业保险报销为主的美国,患者最终的自付比例还将因购买保险不同而异。

但评估新药价值的非营利机构临床与经济评论研究所(Institute for Clinical and Economic Review)此前表示,根据一项初步分析,由于证明该药物有效性证据「不足」,阿杜卡玛单抗的价格应控制在每年 2500-8300 美元,才符合成本效益

我们应该学会去理解别人的观点,不仅仅是服从和被告知。

Project Che

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