昂贵的解药

研发投入巨大的 CAR-T 免疫细胞疗法即将在中国获批,但距离大多数肿瘤患者仍然遥远

两款 CAR-T 产品在中国进入上市倒计时,它们将成为中国首批获药监部门批准的细胞疗法,但二者的初始定价,均将超过 100 万元。

一位接近相关事务的人士向财新透露了上述信息。上述两款 CAR-T 产品,分别为复星凯特研发的阿基仑赛注射液和药明巨诺研发的瑞基奥仑赛注射液。前者的适应证为经过二线或以上治疗的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤,而后者则用于三线治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。

复星凯特为上海复星医药与美国吉利德旗下 Kite Pharma 成立的合资企业,其核心产品阿基仑赛注射液为 Kite Phamara 研发的 Yescarta 的中国授权产品,适应证为经过二线或以上治疗的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。2021 年 1 月 12 日,国家药品监督管理局(下称「国家药监局」)官网显示,阿基仑赛注射液上市申请进入行政审批阶段。

淋巴瘤是血液肿瘤的一种。播音员罗京、企业家霍英东等多位名人均因淋巴瘤离世,而创新工场创始人李开复也曾罹患淋巴瘤,但最终康复。

而 CAR-T 则是近年治疗淋巴瘤的一种新疗法。CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法,利用人体自身的免疫系统对抗癌细胞。通过基因工程技术,人们对患者自身 T 细胞在体外进行改造,使后者具有识别癌细胞的能力。经过加工后,这些经过改造的 T 细胞输回患者体内,「捕捉」癌细胞并将其杀伤。

超过百万元的价格无疑突破了业界预期。由于工艺复杂,业界并不讳言 CAR-T 的高价。美国市场已经上市的 5 款 CAR-T 产品,售价均超过 30 万美元(约合人民币 193 万元)。但即使如此,业界先前对 CAR-T 在中国市场价格的预期也多在数十万元左右。通常而言,一款药品的行政审批若获得受理,短期内获批上市则无太大悬念。在阿基仑赛注射液的行政审批获受理后,2021 年一度被视为中国 CAR-T 商业化元年。

然而,在进入行政审批程序近半年后,阿基仑赛注射液的评审状态仍无进一步更新。

对于此次「延误」,各方众说纷纭。但多位业内人士认为,根本原因仍在于 CAR-T 疗法本身的复杂性。作为一种将活细胞注入体内的细胞疗法,CAR-T 的使用远非「按时吃药」这么简单,医疗机构在其中需扮演更多关键角色。细胞的采集和运输均需按严格流程进行,而注射后的副作用处理亦专业性极强。这意味着对 CAR-T 产品的监管,不仅要对生产企业做出约束,也需囊括对医疗机构的规范。

「监管部门其实很清楚这个疗法(指 CAR-T)的有效性,(但如果)出一个病例,花费了上百万后发现它操作不规范(而引起事故),这个到底怪谁?」一位业内人士指出,监管机构并非不认可 CAR-T 的疗效。而出于谨慎考量,由于 CAR-T 在国内外均属新技术,监管方面并无太多现成的经验可借鉴,各方责任如何明确,仍需逐步厘清。

财新接触的大部分业内人士对阿基仑赛注射液在今年获批持乐观态度。然而获批后,CAR-T 在中国的前途依然充满挑战,商业搏杀恐将甚于 PD-1。

根据美国国立卫生院下设网站 Clinicaltrials.gov 数据,截至 2021 年 5 月,中国登记的 CAR-T 临床试验已有 475 个,而这一数字在美国为 480 个。同时,中国 CAR-T 产品又有同质化的隐忧。《Nature Reviews Drug Discovery》2020 年 11 月的一篇论文称,中国有高达 56 款以 CD19 为靶点的 me-too 类 CAR-T 产品在研,为各类靶点中最多。

对于患者如何支付昂贵的 CAR-T 疗法亦无清晰答案。不同于欧美日等发达国家,中国医保体系或将无力囊括 CAR-T 这样昂贵的新疗法,而中国商业保险体系亦不成熟。

「(随着)一个技术的成熟,价格一定是越来越低的。」在谈及 CAR-T 等系医疗手段高昂的价格时,荣昌生物制药(烟台)股份有限公司总监白预弘在 2021 年 6 月 3 日举行的博鳌亚洲全球健康论坛第二届大会免疫肿瘤专题会上称。而上述接近相关事务的人士亦称,随着销售扩张,上述两款 CAR-T 产品的价格可能会有所下降。但限于中国患者的支付水平以及患者基数的限制,患者与企业短时间内恐难实现双赢。

天价的担忧

「二线城市的房价也不过如此。」谈及 CAR-T 未来在中国市场可能的高价,患者组织「淋巴瘤之家」创始人顾洪飞对其可及性表示悲观。他称,若未来 CAR-T 的价格果真达到百万元水平,仅有「非常个别」的患者能自费接受治疗。

无可否认的是,对于多种血液瘤患者,CAR-T 是一种带来希望的解药。由淋巴瘤之家、北京病痛挑战公益基金会和香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院于 2019 年发布的《淋巴瘤患者生存报告白皮书》(下称《白皮书》)指出,在 4816 份问卷中,CAR-T 疗法得到最高期待值。其中,弥漫性大 B、伯基特、淋母和 NK/T 等亚型患者,均将 CAR-T 疗法列为最期待的新疗法。

顾洪飞解释,相比于先前的疗法,CAR-T 最大的不同是带来了治愈的可能。先前用于淋巴瘤的多种疗法,常在使用数个月后会出现耐药性,无法根除癌细胞。与此相比,尽管并非全部患者都能响应 CAR-T 治疗,但有部分患者确可实现完全缓解。

业界最为著名的治愈病例,即是美国女孩 Emily Whitehead。5 岁时,她被确诊为急性淋巴性白血病,接受了 16 个月化疗后病情仍未好转,其父母遂决定尝试正在进行临床试验的 CAR-T 疗法。此后,Emily 的病情得到控制,2012 年 6 月出院,至今已 9 年未复发。

然而,解药背后是沉重的经济压力。由于目前 CAR-T 仅作为末线疗法获批,患者在接受 CAR-T 治疗前,往往已经花费不菲。

《白皮书》统计称,淋巴瘤患者治疗的平均总花费为 32.6 万元,其中 60% 为自费。而若随着复发次数增多,治疗花费也成比例增加。首次治疗、首次复发和复发两次及以上的患者,其自费分别为 12.04 万元、26.51 万元和 37.71 万元。《白皮书》亦指出,有 19% 的患者有过因经济原因断药的经历。

结合患者的经济能力,上述花费已经构成沉重负担。《白皮书》指出,2018 年,患者群体家庭年收入中位数为 7.98 万元,而家庭年收入在 5 万到 10 万元的患者占比最多,为 31.4%,而家庭年收入在 3 万到 5 万元和 10 万–20 万元之间的患者分别占 18.9% 和 20.2%。仅有 11.4% 的患者家庭年收入在 20 万元以上。

《白皮书》透露,2018 年患者年度自费支出的平均金额为 10.7 万元,是家庭年收入中位数的 1.34 倍。

在现有疗法已对多数患者构成巨大负担的情况下,价格高出一个数量级的 CAR-T 能否用得起,仍是巨大疑问。同时,亦有或可比肩 CAR-T 的新疗法不断问世,其价格相对更低。

2019 年 6 月,美国 FDA 有条件批准罗氏研发的 CD79 b 靶向药 Polivy 与苯达莫司汀和利妥昔单抗联用疗法,用于治疗已接受至少两种疗法的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。该疗法在中国的临床试验也已展开。2020 年 12 月,罗氏方面发布上述疗法随访数据,患者四年的完全缓解率为 42.5%。而《新英格兰医学杂志》2018 年的一篇文章称,接受 CAR-T 疗法的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中,40%–50% 的患者报告有持续的完全缓解。

据顾洪飞估算,这一疗法若获批,用药本身大约需花费 60 万元,再包括用于处理副作用的药物费用,全部治疗费用大约在 70 万到 80 万元,相比 CAR-T 差距可观。「(七八十万)拼一拼还可以考虑,但到 100 万以上,就超出非常多了。」

而 CAR-T 本身也并非神药,依然有相当数量的患者治疗无效。北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳称,免疫治疗较传统靶向药更复杂,预测其敏感人群,很难通过单一标记物实现,且免疫治疗耐药机制不太明确,耐药环境更为复杂。

顾洪飞称,据其统计,约有三分之二的患者接受 CAR-T 治疗后在半年内复发。而复发的患者,则只能辗转在不同的临床试验之间,尝试不同靶点的 CAR-T 产品或其他类型疗法。这意味着 CAR-T 的「天价」亦将引起伦理担忧。

据顾洪飞了解,即使 CAR-T 最终上市,许多医生甚至并不倾向向病人推荐这种药:假如病人在付出如此高昂的费用后并未治愈,「内心是过不去的」。亦有业内人士担忧,公立医院对 CAR-T 的接受程度将难言乐观。

竞争激烈

目前全球范围内已有 5 款 CAR-T 产品获批上市,而 2017 年是 CAR-T 商业化元年。当年 8 月,瑞士诺华研发的 CAR-T 产品 Kymriah 获美国 FDA(食品药品监督管理局)批准,用于治疗儿童和青少年的前体 B 细胞淋巴细胞白血病。目前,Kymriah 治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的适应证也在欧美获批。

2018 年 9 月,西比曼生物科技与诺华达成协议,负责在中国生产和供应 Kymriah。2019 年 10 月,国家药监局药审中心授予 Kymriah 临床批件。

此后,多家公司陆续跟进。美国吉利德于 2017 年和 2020 年获批的 Yescarta 和 Tecartus。目前,前者已获批复发或难治多发性骨髓瘤,和经过二线及以上治疗的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤,而后者用于治疗复发或难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病。

2021 年,百时美施贵宝(BMS)研发的两款 CAR-T 获批上市。2 月,其用于治疗大 B 细胞淋巴瘤的 Breyanzi 获批。而其与蓝鸟生物合作研发、用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤的 CAR-T 产品 Abecma 则于 2021 年 3 月 27 日获批。

与上述四款以 CD19 作为靶点的 CAR-T 产品不同,Abecma 以靶向 B 细胞成熟抗原(BCMA)为靶点,成为全球首款获批的靶向 BCMA 的 CAR-T 产品。

尽管上市产品逐渐丰富,但价格高昂成为 CAR-T 难以回避的软肋。目前,CAR-T 疗法需自体回输,即从患者体内抽取 T 细胞,经过改造后再回输患者,因此无法像抗体药和化学药实现批量化生产。这导致 CAR-T 疗法的价格十分高昂。已获 FDA 批准的 CAR-T 产品中,价格最高的 Kymriah 每疗程花费高达 47 万美元,而价格最低的 Yescarta 也达 37 万美元。

已上市的数款 CAR-T 产品,销量均处在爬坡当中。吉利德 2021 年第一季度财报显示,Yescarta 当季销售额 1.6 亿美元,其中美国 9200 万美元,欧洲 6100 万美元;Tecartus 销售额 3100 万美元,其中美国 2700 万美元,欧洲 400 万美元。而诺华第一季度财报则显示,Kymriah 销售额 1.51 亿美元,同比增长 55%。

2020 年全年,吉利德旗下两款 CAR-T 产品销售总额为 6.07 亿美元,较 2019 年增长 33%;而 Kymriah 当年销售额为 4.74 亿美元,较上年增加 71%。

药明巨诺由百时美施贵宝旗下的 Juno Therapeutics 与药明康德于 2016 年合作成立。2020 年 6 月,药明巨诺向国家药监局递交瑞基奥仑赛注射液作为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)三线疗法的新药申请。

中国 CAR-T 赛道的头部选手已进入冲刺阶段。除了引进的阿基仑赛注射液,瑞基奥仑赛注射液也已完成临床试验,并获得滤泡性淋巴瘤(FL)的突破性疗法认定。

事实上,瑞基奥仑赛注射液与 BMS 的 Breyanzi 系出同门。上述公告称,瑞基奥仑赛注射液以自 Juno Therapeutics 引进的嵌合抗原受体结构为基础研发。

3 月 26 日,药明巨诺首度公布上市后业绩。公告显示,2020 年全年,药明巨诺亏损 16.6 亿元人民币,亏损额相比 2019 年的 6.33 亿元增加了 10.3 亿元。在研发投入方面,药明巨诺 2020 年研发投入为 2.25 亿元,较 2019 年的 1.36 亿元增加 8910 万元。该公告还称,2020 全年,药明巨诺销售方面无任何收入。

2020 年 11 月 3 日,药明巨诺在香港上市,当日即破发。此后其股价经历起伏,2 月 19 日冲至 51 港元高位,但此后持续回落,3 月 26 日报收 32.55 港元,而 3 月 28 日则继续跌至 30.6 港元。

此外,药明巨诺 2020 年开始搭建其 CAR-T 核心产品瑞基奥仑赛注射液的商业化团队,为此支出 1330 万元。药明巨诺亦开始布局产能扩张。上述公告称,2020 年 6 月,其苏州生产基地获得江苏省监管机构授予的药品生产许可证。该基地符合 cGMP 和 QMS 标准,每年最多可满足 2500 例自体 CAR-T 治疗的产能需求。

药明巨诺方面还称,若包含其上海生产基地,每年最高产能为 5000 批次。

南京金斯瑞旗下的传奇生物,亦处在「烧钱」阶段。3 月 18 日,纳斯达克上市公司传奇生物亦公布 2020 年业绩。公告显示,2020 年其全年收入 7570 万美元,相比 2019 年增长 1840 万美元。公告称,传奇生物暂无销售收入。公告还显示,在研发投入方面,2020 年为 2.32 亿美元,较 2019 年增长 7030 万美元。至于亏损,传奇生物 2020 年亏损额为 3.03 亿美元,较 2019 年增加 1.7 亿美元。

与上述两家引进技术的路线不同,传奇生物的 CAR-T 管线则使用自主研发的技术。2020 年 12 月,传奇生物与杨森宣布称,已向 FDA 递交其合作研发的西达基奥仑赛注射液的生物制剂许可证(BLA)申请,开始该产品的上市申报工作。据财新了解,其申报工作已于近期完成。

成立于 2014 年的传奇生物侧重于血液/肿瘤、感染性疾病和自身免疫疾病的新型细胞治疗。2017 年,公司研发的 CAR-T 细胞疗法 LCAR-B38 M/JNJ-4828 公布的临床数据引来众多投资人关注。

同年 12 月,强生旗下的杨森制药与传奇生物签订全球合作和许可协议,共同开发和商业化 LCAR-B38 M/JNJ-4828。协议约定的 3.5 亿美元首期款及后续里程碑付款金额创下了当时中国药企对外专利授权最好纪录,合作条件亦属当时最优。

与已获批的 4 款均以 CD19 为靶点的 CAR-T 产品不同,西达基奥仑赛以靶向 B 细胞成熟抗原(BCMA)为靶点,用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。该产品于 2020 年 8 月获得国家药监局突破性疗法认定。

而今年 1 月 8 日在纳斯达克上市的亘喜生物主打 CAR-T 快速生产技术。该公司网站称,其研发的 FasTCAR 平台可在 22 到 36 小时内完成 CAR-T 产品的制备,而传统技术平台则需数周时间。亘喜生物 3 月 10 日公布的财报显示,其 2020 年全年亏损 2.75 亿元,较 2019 年增加 7400 万元。此外,多家中国公司亦积极布局 CAR-T 疗法。2020 年 12 月,科济药业用于治疗复发/难治性多发骨髓瘤的靶向 BCMA 的 CAR-T 注射液 CT053 获得突破性疗法认定。

科济药业首席执行官李宗海告诉财新,CT053 目前在中国已进入关键性 II/III 期临床,预计在 2022 年上半年在中国递交新药上市申请,2023 年上半年在美国递交新药上市申请,在中美两国上市。

2 月,信达生物(01801.HK)与驯鹿医疗合作研发的一款靶向 BCMA 的 CAR-T 注射液也获得突破性疗法认定,用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。

永泰生物(06978.HK)亦有多款 CAR-T 产品在研,其中用于治疗 B 淋巴细胞白血病和淋巴癌的 CAR-T-19 进展最快,预计今年 5 月完成第一例患者入组。

6 月 7 日,科济药业(02171.HK)启动香港首次公开募股(IPO)招股程序,联席保荐人包括高盛集团、瑞银集团。科济药业已引入 LAV、新华资本、CloudAlpha、睿远、WT、广发基金、常春藤基金等 9 家基石投资者,共投资 2.3 亿美元。

科济药业将在 6 月 7 日至 10 日期间招股,每股发行价 29.6–32.8 港元,计划发行 9474.7 万股,其中 90% 为国际发售,10% 为公开发售,另有不超过 15% 超额配股权。公司 6 月 18 日在港交所挂牌,当天收盘股价 30.00 港元,跌破发行价 32.80 港元,总市值 170.20 亿港元。

难点何在

永泰生物首席执行官兼首席技术官王歈告诉财新,目前 CAR-T 用于治疗 B 细胞来源的血液瘤,疗效已无太多疑问。但对于实体瘤,CAR-T 能够发挥多大作用,业界仍无一致意见。

目前,CAR-T 在实体瘤上仍无突破性进展,而实体瘤占肿瘤患者的绝大多数。传奇生物联合创始人、首席科学官范晓虎此前称,CAR-T 治疗实体瘤之所以难以攻克,学术界总结了很多原因,包括免疫微环境、免疫抑制、血管异常等。针对其适应证,CAR-T 也存在毒副作用问题有待解决。细胞因子释放综合征(CRS)是该疗法最常见的毒副作用之一,出现 CRS 的主要原因为大量 CAR-T 细胞在输入体内后激活患者免疫系统,并释放大量炎性细胞因子,从而导致严重不良反应的出现,CRS 的临床具体表现包括发热、皮疹、低血压、心动过速、呼吸窘迫、癫痫和器官功能衰竭等,严重者可致人死亡。

药明巨诺方面回应财新称,CAR-T 疗法的进一步发展面临的挑战,包括选择最佳肿瘤抗原靶点、设计最佳 CAR 构建体、生产工艺开发、质量管理、端到端的供应链管理等。

其中,CAR-T 的生产和使用均更加复杂。传统化学药和生物药可通过大批量生产与备货保证供给,而自体 CAR-T 细胞免疫治疗药物是患者自体免疫细胞单人、单批次、单次回输的细胞治疗产品。相比生物制品来源同一细胞库、生产批量大,自体疗法的细胞来源不是一致的细胞库,每个患者都是一个批次的生产。由于每个批次的起始细胞不同,所以需要稳定的生产工艺和质量控制来实现,且整个生产过程需保证全程无菌,避免交叉干扰。这使得 CAR-T 的生产相比生物药和化学药更加复杂。

此外,CAR-T 对医护人员也有更高要求。CAR-T 的治疗程序及给药方式较为复杂,在采集患者细胞、回输 CAR-T 治疗前,医院的医护人员均需接受相应的培训认证,符合 GMP(Good Manufacturing Practice,良好生产规范)质量标准,而在给药后则需严密监测患者体征。

亘喜生物创始人、董事长兼首席执行官曹卫告诉财新,传统 CAR-T 的生产包括三个主要步骤,分别为激活、转染和扩增,需花费将近 2 到 6 周。若计入此后进行产品检测的 1 周,自患者提取到接受回输需等待一个月或更久的时间。

曹卫称,CAR-T 的成本主要来源包括:生产过程中,培养皿、培养基等消耗品均为一次性使用,生产过程须在无菌环境下进行,相关的设备和人力均为不可避免的开支。王歈则称,CAR-T 产品对 GMP 硬件有很高要求,而 GMP 硬件并非一次性投入,需要长时间维持,其能源和人力成本消耗均相当可观。

传统 CAR-T 若在中国本土实现规模化生产,将对其成本带来哪些影响?曹卫认为,目前来看压缩空间有限。

由于目前获批的 CAR-T 多作为末线疗法,符合其获批适应证的患者基数并不大。需求本身的限制,使得通过规模化生产减低成本的逻辑很难在中国成立。

据咨询机构弗若斯特沙利文估算,中国的套细胞淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤的患者数量分别约为 3400 人、28700 人和 5200 人。而据顾洪飞估计,即使考虑到目前所有上市以及正在临床试验的 CAR-T,中国每年新增符合其适应证的患者也不超过 1 万人。

值得注意的是,诺华在其 2021 年第一季度财报中提及,Kymriah 在第一季度在 28 个国家的销售量,仅超过 300 例。

耗材方面,曹卫认为,以国产消耗品替代进口仍然道阻且长。许多耗材看似简单,但质量要求极高,目前绝大部分涉及的消耗品都依赖进口,「从保障品控角度,目前规范的公司一般仍偏好进口耗材」。

王歈亦指出国产耗材生产的短板将使国产 CAR-T 乃至其他细胞治疗产品的售价维持高位。许多基本耗材,在中国根本无法找到供应商,只得从海外采购。例如,细胞培养所需的培养袋,「是一个透气不透水的袋子」,但中国没有一家厂商可以生产这种材料。

对于国外耗材的依赖,在新冠疫情暴发这类特殊事件下或对企业的稳定供应带来影响。王歈称,2020 年受新冠疫情的影响,许多海外供应商均出现无法及时供货的现象。但更重要的是,海外耗材的高昂价格将使产品定价远高于中国患者的支付水平。

曹卫亦称,除了支付手段的局限,中国 CAR-T 产品对医院渠道提前的商业化布局并未做足准备,产品可及性有待提高。「国外大型医药企业在产品上市前两年,就已经系统化开展医院(治疗中心)的商业化布局,但国内企业在这方面的工作和国外还有差距。」

但曹卫也指出,国产 CAR-T 在人工成本和病毒载体这两方面的成本有望降低。与国外多依赖 CDMO 完成病毒载体生产的业态不同,由于中国在这一领域经验丰富的 CDMO 厂家不多,CAR-T 企业更普遍的是选择自建基地与设施进行生产,以控制成本。

王歈称,永泰生物经过数年时间依靠自身力量走通质粒和慢病毒载体的生产纯化工艺,根本原因就在于进口产品太过昂贵。

「无论从规模还是耗材角度,(国产 CAR-T)的价位应该还会在一个相对较高的水平。」曹卫说。他认为,在没有显著技术革新且大部分消耗品无法实现国产替代的情况下,国产 CAR-T 价格不太可能低于国外的一半。

传奇生物联合创始人、首席科学官范晓虎曾表示,中国的医疗短板仍然主要在下游建设。「上游的试剂发展起来,下游的耗材、设备也能发展起来,CDMO 也能发展起来,才能依托自身强大的技术创新研发,通过不断优化药物开发及生产,来降低成本。」

如何闯价格关

据一位业内人士分析,即使目前国产 CAR-T 工艺做得非常好,成本也需 5 万到 10 万元,而创新药刚上市时的毛利率通常超过 90%,国产 CAR-T 定价可能会超过 50 万元一次。

对于中国患者,一大问题在于支付模式单一。中国医保以「保基本」为原则,或无可能为如此昂贵的疗法埋单。而曹卫称,与国外成熟的支付体系相比,国内商业保险并不普及,使得能惠及的患者数量受到限制。这意味着,大多数患者需自费使用 CAR-T 疗法。多位参与 CAR-T 免费临床试验的患者均直言,即使是数十万元的价格,他们也难以承受。

药明巨诺方面称,其将积极与政府和商业健康保险公司开展合作,尝试解决患者的可负担性问题,探索创新的支付方式。

业界对压低成本亦有尝试。现有 CAR-T 生产流程存在可优化的空间。曹卫称,传统方法将 T 细胞的激活视为转染的必要前提,但这两步可合二为一。在此条件下,生产的 T 细胞可通过更小的剂量达到与传统 CAR-T 相同的治疗效果。由于扩增步骤是为了让 CAR 充分表达并增加 CAR 阳性细胞数,大约占 CAR-T 生产时间的一半甚至更多,所需剂量的减少可使得生产周期大幅缩短,从而降低生产成本。

曹卫亦称,亘喜生物已在研发中验证了上述改进的可行性,将体外培养需要的 2 到 6 周压缩至 1 天,实现在采集患者 T 细胞 9 到 10 日后就完成回输。

针对现阶段 CAR-T 难以批量生产的问题,大批公司聚焦于通用性 CAR-T 研发。与传统 CAR-T 不同,通用性 CAR-T 不以患者自身的 T 细胞作为来源,因而可以实现批量生产,降低成本。

法国公司 Cellectis 在这一领域进度领先,管线中拥有 3 款进入临床的通用 CAR-T 产品。其使用的 T 细胞来源于健康供体,并使用基因编辑技术对其进行改造。改造后的 T 细胞,可在不引起免疫排异的情况下,杀伤癌细胞。

药明巨诺称也已获得美国公司 Acepodia 两款产品 JWACE002 和 JWACE055 的独家许可。这两款为同种异体产品。JWACE002 是由与患者无关的「细胞线」细胞制造而成的一款「即用的」细胞疗法。

科济药业亦下注实体瘤 CAR-T 的研发。其用于治疗胃癌/胰腺癌的 CAR-T 产品 CT041 已进入 II 期临床试验。CT041 作用靶点为 CLDN18.2,2020 年曾获美国 FDA「孤儿药」认定。该产品也是目前全球针对实体瘤的 CAR-T 产品中惟一已经进入关键 II 期的产品,但 CT041 能否成功仍属未知。

李宗海称,CT041 产品计划于 2022 年下半年在中国递交新药上市申请,再在 2023 年于美国申请上市。

上海大学生命科学学院教授高凯在 DIA2021 中国年会上称,通用型的细胞免疫产品「难度不小」,而如何构建这类产品的专利体系尤其具有挑战性。

而对于将 CAR-T 的使用关口前移,业界仍在探索。2020 年 12 月,吉利德公布了 Yescarta 一线治疗高危大 B 细胞淋巴瘤的临床试验数据。数据称,在对 27 名患者进行的中位时长为 9.3 个月的随访中,85% 的患者肿瘤得到控制,其中 74% 的患者得到完全控制,即在随访时间内未检出癌细胞。

科济药业临床开发副总裁汪薇向财新称,CAR-T 产品未来有往前线推的可能,「但什么时间是一个合适的时间点往前线走,还需要更多的数据积累」。

汪薇称,临床研发一向要基于获益风险评估,要将 CAR-T 治疗往前线推,也需评估此类疗法的安全性、疗效、治疗时间等因素,其表示对针对多发性骨髓瘤的产品 CT053 未来推向前线治疗有信心。

监管挑战仍存

在国内,CAR-T 疗法获批的意义并不止于一种新的治疗手段,针对细胞疗法这一新兴技术的监管思路也将得到厘清。王歈认为,CAR-T 若获批,其象征意义与临床意义同样重要,将会引领整个行业的发展。

中国对细胞疗法的监管依然存在缺陷。今年 4 月,北医三院医生张煜在社交媒体连续发文,质疑上海交通大学附属新华医院医生陆巍「蓄意诱骗治疗」,治疗方案不合理,存在多处不合理的超适应证用药,致晚期胃癌患者马进仓「生存期明显缩短,花费常规治疗 10 倍以上」。

张煜还质疑陆巍诱导患者接受价格昂贵、尚未获批临床应用的 NK 细胞(Natural killer,自然杀伤细胞)免疫疗法。在上海新华医院治疗期间,马进仓与同样罹患晚期胃癌的姐姐马秀芬(化名)在上海嘉慷公司进行三次 NK 细胞免疫疗法治疗,共花费 15 万元。

5 月 24 日,上海长宁区政府网站发布长宁区卫健委的行政处罚通报。通报显示,5 月 20 日,上海嘉慷公司因「未取得医疗机构执业许可证擅自执业」,违反《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》第九十九条第一款,被处没收违法所得 15 万元,罚款 150 万元,合计 165 万元。而上海新华医院则被上海市卫健委处警告并罚款 4 万元,陆巍被处警告并罚款 3 万元,暂停执业 6 个月。这一风波被视为「魏则西事件」的重演。

5 年前的 4 月 12 日,陕西青年魏则西离开人世。魏则西生前罹患滑膜肉瘤,在多种疗法失败后,通过百度提供的竞价排名广告,来到武警北京总队第二医院接受号称「最先进技术」的 DC-CIK 疗法。然而,在花费 20 余万元后,病情并未好转,最终去世。

魏则西之死将百度搜索引擎的竞价排名机制推上风口浪尖。而同时,细胞疗法在中国也因此背负恶名。多位业内人士感叹,细胞疗法在中国的发展因此受到数年的迟滞。

细胞疗法在中国长期面临监管途径不清的尴尬局面,按药监管和按医疗技术监管两条路径并存。前者由药监部门管理,而后者由卫健部门管辖。但自 2017 年 12 月《细胞制品研究与评价技术指导原则》颁布以来,多部相关法规先后出台,细胞疗法「按药监管」的途径正逐步打通。

今年 2 月 18 日,国家药监局药审中心发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》,首次对免疫细胞疗法的临床试验流程明确规定。而用于指导免疫细胞产品 CMC(化学、制造和控制)的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》,已于 2020 年 9 月发布。

业界对「按药监管」的推进普遍持欢迎态度。财新曾获得上海市医药质量协会细胞免疫治疗质量管理与研究专业委员会向国家卫健委提交的一份建议(下称《建议》)。《建议》称,自 2017 年 12 月《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》颁布以来,已有数十家单位申报免疫细胞治疗产品的临床试验申请,十余项已获临床批件。《建议》认为,在作为药品管理的前提下,细胞治疗转化应用是通畅的。

清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜认为,「双轨制」并非一无是处,其为一些处在探索阶段的医疗技术提供了途径。但他同时指出,并行的两条监管途径应该有明确分割,确保二者服务于各自的目的。若为了最终进入市场,以救助患者治疗疾病为目的,监管应当聚焦标准化生产条件下产品的安全性和有效性,也因此需要类似药物的监管模式。

在 CAR-T 按药监管已步入成熟之际,亦需关注按医疗技术管理的以研究者发起试验(IIT)途径进入临床的 CAR-T 产品的监管。在 DIA2021 中国年会上,中国医学科学院肿瘤医院伦理总监吴大维指出,对于 CAR-T 这类高风险的试验,相关医疗机构必须对涉及转化应用和临床试验的全部流程负责。

「IIT 里并不在医院自己的实验室制备细胞产品,而是由外包的第三方公司,甚至很小的作坊来做。」吴大维称,许多开展 CAR-T 等细胞疗法 IIT 研究的医疗机构常需借助第三方机构来完成试验。而细胞疗法工艺复杂,疗效和安全性极大程度取决于制备过程,医疗机构因此需加强对此类第三方机构的管理

我们应该学会去理解别人的观点,不仅仅是服从和被告知。

Project Che

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时代的水流漫过了每一只筏子,浸湿了我们的脚,而大雨迟早要来。

开门见山,明知山有虎

所有火中取栗、蹈火赴汤和洞若观火的报道,都是易燃品。

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