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米拉奇迹:罕见病「孤儿药」的价值

生命定格在 11 岁的女孩米拉,是一系列医学奇迹的创造者——她是第一位个人定制药物的使用者;以她命名的药物的研发,启发了针对一系列单基因罕见疾病的治疗。米拉的奇迹也引发了一个新的问题

艰难的确诊

「米拉刚刚确诊时,我完全不知道下一步怎么办。我不知道什么是基因疾病,不了解什么是罕见病,我开始去读相关论文,去网络上搜索有没有类似的病,生活一下子变得不一样了。」米拉(Mila Makovec,题图右)的妈妈朱丽叶对本刊记者讲起了她和女儿的故事。

朱丽叶出生在华盛顿,求学在波士顿,之后因为美食和艺术去意大利待了五六年,最终她与丈夫定居在科罗拉多。2010 年的冬天,米拉就出生在这里。视频里,朱丽叶指着暴风雪刚过的窗外:「这里有很多山,适合爬山和远足。」

刚出生的米拉和育儿书上的描述并没有什么差别,而朱丽叶也一样,与那些战战兢兢的新妈妈们别无二致——母乳到两岁,刚生下来的半年,「我们几乎形影不离」,以至于送两岁的米拉去托儿所的时候,朱丽叶深深体会到了分离焦虑。

朱丽叶讲述,起初一切都很正常。米拉学走路,学滑雪,她活泼多话,喜欢骑单车,喜欢泥水坑,喜欢芒果冰激凌,也喜欢那首叫《魔龙泡芙》(Puff,the Magic Dragon)的歌。

然而,米拉 3 岁时,一切都变了。先是走路踉踉跄跄,摔倒,不再有力气抓住勺子,说话越来越困难。4 岁时,米拉开始把书本拉扯到贴近眼睛,她开始看不清东西,直至最终失去了视力,只能靠妈妈向她描述天空中那绵羊一样蓬松的白云……

朱丽叶和丈夫开始带着米拉到处看病,「找了骨科医生、验光师、眼科医生、神经科医生,进行语言、视觉和运动方面的各种评估,甚至,找物理治疗师进行理疗……然而,这些治疗只是偶尔能改善一点点症状,大部分时候完全无用」。

米拉 6 岁那年,朱丽叶带她去了他们州里最好的综合性儿童医院——科罗拉多州儿童医院,经过漫长的一整周的各种检测,医生得出了诊断——米拉患有贝敦氏病。

贝敦氏病(Batten's Disease),又叫神经元腊样纸褐质沉积症(NCLs)。因为基因突变的原因,患者的溶酶体——一组用来清除细胞内废物分子的单元,不能正常工作,导致代谢废物脂褐素堆积沉淀,干扰正常大脑功能和其他重要器官功能,从而导致了大脑损伤和各种退行性的症状。

退行性,是这类疾病的重要特征。

「这特别让人绝望。」新华医院临床遗传中心执行主任余永国在遗传罕见病的分子诊断方面有着丰富经验,他向本刊解释这种疾病,「哪怕唐氏患儿,也会随着成长越来越好,而这类溶酶体功能异常导致的疾病,患儿各种症状和机体功能只会越来越坏。」

贝敦氏病的命名来自于 1903 年第一个描述此疾病症状的英国儿科医生,在美国,它的发病率大约有 10 万分之 2 到 10 万分之 4。而当时的朱丽叶首先注意到的是这种疾病的死亡率,「没有相应的药物,绝大部分贝敦氏症患儿会在青春期之前死亡」。

「当医生告诉我,米拉得了绝症,目前没有任何办法来治疗这种病,我甚至有一种解脱感,之后就完全没有了方向。」朱丽叶向父母求助,「我妈妈跟我说,别停下:让我们想想能干点什么。后来,我们成立了一个基金会。」

基金会的名字叫「米拉的奇迹基金——阻止贝敦氏症」,朱丽叶解释,米拉的基金会专注于贝敦氏病,尤其是米拉这一型的贝敦氏病有关的科学研究——「那时候,有几个贝敦氏病的基金会,但并没有针对米拉这一型的」。

独特的基因突变

为罕见病孩子成立一个基金会,曾有一个著名的先例。电影《良医妙药》就改编自这一真实故事:家有两名庞贝病病童的医药行业职业经理人、拥有哈佛大学 MBA 学位的约翰・克罗雷(John Crowley)向专家咨询过研发治疗药物的可行性后,很快成立了一个基金会并四处募捐。

克罗雷家孩子的病也是一种会导致代谢废弃物蓄积的溶酶体异常类疾病——庞贝病。最终,在克罗雷的推动下,2007 年,针对庞贝孩子的溶酶体替代药物研发成功并在美国上市,自此后,庞贝病患者只需要像糖尿病患者注射胰岛素一样,定期注射这种药物,便可如正常人一般生活——那是一个父爱、科学探索与商业利益携手取得成功的美好范本,然而,如克罗雷家的孩子那般幸运的罕见病患儿并不多。

米拉的病例中,最初,科罗拉多州儿科医院的医生对她的基因组进行测序时,在一个叫 CLN7 的基因拷贝中发现了一个错误,CLN7 所编码的一个蛋白的功能恰恰跟溶酶体有关。然而,米拉的基因筛查则显示她体内分别来自父母的两份 CLN7 中,只有父亲的那份拷贝出了问题。

这是个让人困惑的结果,通常贝敦氏症是常染色体隐性遗传病,只有双份拷贝全部发生突变,孩子才会出现症状,而米拉的基因中,只有一份 CLN7 是错的。

CLN7 的错误是女孩疾病的根源,还是她体内存在第二个致病突变?这都是当时所不知道的。为此,医生希望更仔细地检查米拉的整个基因组,从而能更好地确认她所患的贝敦氏症的分型。

麻烦的是,很少有实验室能做这种分析,即使有,也会很慢,他们能够联系到的实验室几乎需要 4 个月才能完成。而在这期间,米拉的病情只会继续恶化,她等不及了。

没有克罗雷的业界人脉,朱丽叶选择了她自己的方式,把米拉的故事传播出去,让合适的研究者看到这个女孩。2016 年底,在 Facebook 上,朱丽叶提到了米拉面临的一个问题:她需要一个更精细的基因分析结果。一位就职于波士顿贝斯以色列女执事医学中心的大学同学转发了米拉的故事,这个小女孩需要快速的全基因组测序。

2017 年 1 月,那位同学的一个女同事看到了这个故事,当天晚上,这个同样在波士顿贝斯以色列女执事医学中心工作的医生把消息告诉了丈夫游维文(Timothy Yu),后者是哈佛大学附属波士顿儿童医院神经学家和神经遗传学家,他的研究对象之一就是单基因缺陷造成的罕见的脑部疾病。

「让我们来帮助她。」这位遗传学家告诉妻子。

「当时,我们的基金会成立刚刚两周,游也有一个可爱的女儿。」朱丽叶回忆说。

一个月后,游维文实验室得到了米拉的全基因测序结果,在其中,并没有发现其他已知的致病突变。然而,一个小细节引起了这些研究者的注意:米拉母亲的 CLN7 基因的非编码部分与正常的 CLN7 基因序列不一致,那里被插入了一个 DNA 片段。对米拉的家人,以及公开的人类全基因组测序数据集进行比对分析的结果都显示,正常人并没有这个插入片段。

之后,经过 3 个月的研究,他们发现,正是这块多余的 DNA 片段会导致 CLN7 基因发生 RNA 剪接错误,产生的溶酶体蛋白短而无用——这便是米拉患病的原因。米拉的这个插入突变是独一无二的,在迄今为止最大规模人群数据集(gnomAD)中并不存在,而在游维文看来,这一独特性,也许恰好是可能的突破点。

只为一个人的药

游维文提出了一个假设:在米拉的基因中,本就存在着编码蛋白质的正确序列,如果能够去除那段位于非蛋白编码部分的冗余插入片段在 RNA 剪切上的干扰,也许便可以恢复正常的功能性蛋白?

当时,美国食品药品监督管理局(FDA)刚刚批准了一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的新疗法,这一疗法就是通过一种反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotide,ASO)结合在患者的 RNA 上,恢复正常的 RNA 剪接过程,产生功能性蛋白。这个作用机制几乎正是治疗米拉的疾病所需要的。

「与 CRISPR/Cas9 基因编辑技术不同,ASO 没有办法编辑基因序列,但它可以作用于基因转录出的 RNA 分子上,改变 RNA 的剪切模式或者降解目标 RNA。这一类改变 RNA 剪切的 ASO 是把错误的加工信号『遮住』,让细胞生成正确的 RNA 分子,最终编码出正常的蛋白质产物。」游维文实验室的研究人员赵博洵博士向本刊解释。

游维文希望利用 ASO 设计一个针对性的药物,来修补米拉的基因,治愈她的病。他向米拉的父母提出了自己的设想,后者同意了这个开拓性的尝试,患者与研究者决定携手寻找合适的方式来合成这种专门针对米拉致病基因的药物,以及与 FDA 和其他所有可能帮助这一设想成真的人联系。

钱,是第一个问题。波士顿儿童医院和游维文的研究机构可以赞助一部分前期研究的经费,但对于整个药物研发最为花钱的环节——找到符合标准的药厂进行如此小规模的药物生产,动物毒理学试验,以及临床治疗费用,这些钱只是杯水车薪。

「罕见病的种类太多了,NIH(美国国立卫生研究院)的国家级科研经费一般不会支持专门针对某一项罕见病的研究,所以大部分(钱)需要我们家长自己来募集。」朱丽叶为女儿去筹款,「比较难忘的是在筹款平台 GOFUNDME 上,我说,我们需要钱来进行一次临床试验,这也许是一种『有可能拯救许多生命的新疗法』。4000 多人进行了捐款,从 5 块到 10 万块都有,令我非常感动。还有一笔,也是唯一的一笔大额捐款,100 万美元,那位捐助者对于脑部相关疾病的科学研究很感兴趣。」

9 月,这种实验性的药物合成成功,它被命名为「米拉素」(Milasen)。

然而,有了实验室产物只是开始,要把这种药物合规合法地使用在米拉身上,难点很多。

「孤儿药」的赛跑

作为一种只针对单一患者的「孤儿药」,米拉素享有一些特殊通道。

因为罕见病药物针对的患者人数有限,企业的利润很有限,从经济角度,研发这种被叫作「孤儿药」的罕见病药物是件不划算的事情。另外,由于患者人数有限,罕见病的药物往往并没有条件进行符合正常药物要求的大规模临床试验。

出于人道考虑,为了鼓励孤儿药的研发,1983 年,美国国会通过了《孤儿药法案》,以鼓励那些针对全球患病人数低于 20 万的疾病。目前,美国 FDA 已认证了 6000 种罕见病,欧洲药品局(EMA)认定了 8000 种罕见病,目前,罕见病目录中的大部分病症,仍然没有相应的药物。

对于《孤儿药法案》中对孤儿药的鼓励措施,曾师从于 FDA 孤儿药办公室主任蒂莫西・科特博士(Timothy Cote)的张雅林对本刊介绍,高达 200 万美元的申请费,对孤儿药可以进行减免;孤儿药的临床试验可以获得 25% 的课税津贴。

2017 年,也恰是 FDA 政策加大对孤儿药支持力度的一年。当年 6 月,在新任局长斯科特・戈特利布(Scott Gottlieb)的推动下,FDA 宣布实施一项名为「孤儿药现代化计划」(Orphan Drug Modernization Plan)的战略,主旨是减少 FDA 孤儿药资格认定的审批时间,将其缩短至 90 天内。

而作为一个只针对米拉的独特基因突变开发的个性化药物,米拉素的情况比普通孤儿药更为特殊。一位游维文实验室的研究人员透露,与 FDA 的沟通的确是重要难点之一,「作为第一个个性化 ASO 药物案例,甚至找不到合适的表格来提交新药申请,那段时间,游维文与 FDA 相关的工作人员开了很多次沟通会」。

几个月后,大鼠的毒理试验完成,结果显示:米拉素低剂量使用时,无不良反应,较高剂量下,部分大鼠会出现后肢无力,且后肢无力在每次给药后约 24 小时可得到缓解。基于这些数据研究者们确定了药物安全剂量区间。而体外试验则表明,使用米拉素后,米拉细胞中的溶酶体障碍的情况得到了大大缓解。

这些结果,也许尚不足以证明米拉素的有效性,然而,米拉的病情却已经等不及了。那一年的秋冬,米拉开始在吃流质食物时频频噎住,笑容在她脸上消失,她不会笑了,更为严重的是,癫痫在米拉身上愈加频繁,几乎达到了每天 30 次。

「很多人对我们这个案例最意想不到的是『速度』。从第一次接触患者、基因诊断、开发药物,到临床治疗仅仅用了一年时间,而商业化药物的开发和审批周期平均为 10 年。由于米拉病情发展迅速,米拉素开发和审批的时效性变得更加重要,太慢就会错过治疗的窗口期。」赵博洵提道。

每一次尝试都是一次药与病的赛跑,而米拉,让我们看到了个人定制药物的曙光。在那个冬天,通过 FDA 专为「严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病药物」打造的同情用药通道,米拉素的临床试验得到了批准。

2018 年 1 月 30 日,米拉素注射治疗即将开始,朱丽叶在博客上写道:「明天,米拉将接受一种新药的注射,这种药将直接进入她的大脑。这是实验性的,这意味着突破性的治疗将使不可能变成可能,或者这可能只是一次英勇的尝试而已……她可以成为生命得到了挽救的先驱,也可以成为自我牺牲以帮助后世的先烈。」

3 个月一次的米拉素注射一年后,2019 年的《新英格兰医学杂志》上刊登了这个只有一名患者的临床试验的阶段性结果——第一年治疗期间未发生严重不良事件;癫痫发作从每日 15–30 次,持续 1–2 分钟,下降至每日 0–20 次,持续不到一分钟……小脑脑容量在治疗开始后 7 个月内继续下降……

2019 年 10 月,自奥巴马时期便开始掌舵美国国立卫生研究院(NIH)的弗朗西斯・柯林斯在 NIH 的官方博客上发文说:「我们对此报告感到欢欣鼓舞,我自己的实验室也在探索 ASO 在治疗儿童早衰症(Hutchinson-Gilford Progeria syndrome)上的应用,在应对这些挑战时,我们都可以从米拉的微笑、她非凡的故事,以及她对精准医学的未来产生的意义中找到希望和灵感。」

2019 年 12 月,朱丽叶作为患者方代表出席了 FDA 为了「保持监管标准的同时促进有效药物开发机会」的研讨会,她讲述了米拉的故事。在报告后期的听众互动中,患者病情急迫,药物可通过基因序列的分析结果进行定制,且已有类似药物安全用于脊髓性肌萎缩患儿的先例,被认为是米拉素可以迅速投产并投入临床试验的关键。

当被问到,作为家属有什么需要提醒时,这位妈妈说:「很重要的一点是,不管是患者家属还是研究者,都要对此类实验性用药的疗效有合理的预期。毕竟,这种疾病,时至今日,我们的了解仍然相当有限……」

在《新英格兰医学杂志》论文的讨论部分,游维文写道:「米拉素本身仍然是一种试验性药物,不适用于其他贝敦氏病患者,因为设计该药物时,我们是根据这位患者的特异性突变定制的。然而,这次的经验表明,我们可能应该考虑将 ASO 作为快速提供个体化治疗的平台。对这一方法的进一步探索仍然需要仔细地逐例考虑一些科学、临床和伦理问题,而且由于该方法有很大风险,我们需要降低期望。目前,只有在特别严重或危及生命的情况下才能考虑采用这一方法。」

米拉身后,「可编码」的药物

2020 年的夏天开始,朱丽叶开始把博客的主色调调暗下来,内容不再是阳光和微笑,而是安静而平缓的日子。

「我们那时候意识到,米拉最后的日子可能就要到了,」朱丽叶说,「米拉素对米拉的病情有很好的疗效,然而,一切都太晚了,疾病给孩子大脑造成的损伤无法逆转,我和她的医生都赞同这一点。」

2021 年的 2 月 13 日,朱丽叶在博客上发布了文章《这一天终于来了》:「昨天,米拉在我的手臂上离开了这个世界,平静而温和,没有痛苦……从你的出生,我就一直知道你注定了要在生活中完成一些伟大的事情,但我从来没有想过你会像现在这样影响世界上的许多人……」

2021 年 1 月,美国 FDA 发布了第一个个性化 ASO 药物的申报指南,这是基于米拉和数个类似案例的沟通经验而出台的指南,至少自此后,类似的药物临床试验,不管对研究者还是对 FDA,都有规可循了。

这是个完美的故事,只除了两点:巨额的研发经费和天价的药费。

米拉的这次试验究竟花了多少钱,研究者并未公开。2019 年,朱丽叶的米拉基金会曾募资 300 万美元。然而,考虑到这个过程中的投入:数位顶尖科学家至少一年的投入;十数位科学家数月的病理、毒理学试验;与相关监管部门繁琐的文件沟通……所有这些,显然不是米拉基金会数百万美元能负担得起的。

事实上,《良医妙药》的故事背后,庞贝病药物研发成功后,售价约 30 万美元一年,常年位列全球最贵十大药物榜单中。新世纪以来,这些针对少数患者的孤儿药们已经占据了全球最昂贵药物排行榜的大部分席位,这其中,米拉的药所借鉴的那种治疗脊髓性肌萎缩症的新药目前已在中国上市,其定价为 70 万元一针,第一年需要注射 6 针,花费 420 万元,之后每隔 4 个月需要注射 1 针,每年花费 210 万元,而且,药不能停。

针对个人的药物,会不会因为过于昂贵,而成为富人的专属?

在接受 BBC 采访时,对于类似的问题,游维文回答说:「而为百万富翁提供天价药物的想法与我们正在做事情的初衷并不吻合。如果没有找到使之易于使用的途径,我们是不会向前推进的。」

在实验室,这位研究者更喜欢把这种药物称作「可编码」药物,意思是,对于不同病人的突变,只需要改变 ASO 的核苷酸序列就可以做出针对性的药物。

「早期研究的投入是巨大的,但是如果能够按照这个技术路线走下去,等临床治疗案例多了,研究所、医院、产业界和药监局的配套支持逐渐完善了,ASO 治疗的成本就会更低,价格也就顺理成章降下来了。米拉的故事让罕见病患者家庭、科学家、医生、政策制定者、产业界人士以及慈善家们会聚到一起,努力开拓个性化医疗更好的未来。」赵博洵很有信心地表示。

米拉走了,米拉的基金会仍将继续致力于应对贝敦氏综合征,促进相关的科学研究,以及帮助那些孩子罹患贝敦氏症的家庭。朱丽叶特意告诉我这个来自中国的记者:「有人看了米拉的故事,向我介绍了一位中国类似症状的病人,我们隔着网络交流,那位病人家属给我引荐了 10 个孩子罹患类似疾病的中国家庭……」

她说:「(有些孩子没有得到治疗,而米拉得到了她能得到的最好的治疗)也许这不那么公平,但作为父母,你会尽你最大的力量进行这场临床试验。现在米拉走了,我也越来越相信,我为米拉募到的钱不仅仅为了米拉,也是为了我们每一个人,因为这些钱确实帮助建立了一种新的医疗范式,完全彻底的个人化医疗。我希望米拉能够帮助人类打开一扇门,门的背后是各种各样的类似疾病,都可以尝试使用这个方法来进行治疗。」

美国东部时间 2 月 26 日,米拉的家人和医生们为她举办了最后的纪念音乐会,纪念这个小女孩,也纪念她对人类发展一种针对基因疾病的治疗模式的贡献。那一天,朋友们为米拉唱起她最喜欢的那首歌——《魔龙泡芙》:

会喷火的魔龙泡芙(Puff),生活在海边的岩洞里,孩子来到海边,一人一龙成好友,泡芙让孩子骑在脖子上,威风凛凛,四处游历。然而,魔龙不会老不会死也不长大,孩子长大离开海边,失去朋友的泡芙孤独地窝在岩洞里伤心不已,身上的鳞片片片剥落……

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