努力了上百年的人工角膜,为何还在路上?

所有相关研究的共同目的只有一个:不久的将来,因角膜问题失明的人不必再被动等待别人的捐献

因角膜变形而失明超过 10 年的 78 岁以色列老人 Jamal Furani,今年 1 月重见光明。手术第二天,他就能认出自己的亲人,而且可以阅读文字。

Furani 植入了以色列公司 CorNeat Vison 的人工眼角膜产品 KPro。该手术目前依然是试验性的,Furani 是 10 位自愿尝试者之一。一同参与研究的患者,要么由于某些医疗原因不适合人的角膜,要么已经移植过多次但都失败了。可以说,人工眼角膜是他们恢复视力的唯一希望。

据世界卫生组织估计,每年有 200 万人因为角膜原因失明。《中华眼科杂志》的数据也显示,在中国的盲人群体中,有 1/4 的致盲原因为角膜盲,这是仅次于白内障的第二大致盲疾病。在这些患者里,绝大多数人可以通过角膜移植手术来重新获得视力——他们需要的是一副新的角膜。

角膜,位于眼球的最前端,是一层透明薄膜,上面是排列紧密的胶原纤维。有人把角膜比喻为「书的封皮」,而更形象的比喻是,如果将人眼看作一台相机,角膜相当于镜头。定焦的角膜可以和变焦的晶状体共同作用,将视像投射于视网膜之上。感染、损伤均会造成这层薄膜失效。患者能够做的是在眼库中寻求适合自己的新角膜。

目前,全球的角膜移植手术仍然以同种异体为主,即以健康的角膜替换受损的角膜。根据市场研究机构 Allied Market Research(AMR)今年 6 月发布的报告,在角膜移植的类型方面,2019 年,全球范围内的同种异体移植市场份额最高,占据当年总份额的近 4/5。

这些健康角膜的来源正是眼库。美国眼库协会的资料显示,摘除后的角膜可以利用保存液等技术储存 14 天。角膜移植对配型要求不高,可以集中储存和发放,但供应紧张仍然是大问题。

据华医资本的数据,中国有不到 20 个眼库,每年收到的捐赠角膜数量约为 2000 副,而每年需要做角膜移植手术的患者达到 30 万例以上。2015 年《我国角膜移植术专家共识》的数据显示,中国每年完成的角膜移植手术约 5000 例。也就是说,只有不到 2% 的患者能完成手术,并且手术者中只有不到一半能用上捐赠角膜,如果出现排斥反应或是产生角膜融解问题,就需要采用人工角膜。

根据 CorNeat Vision 的介绍,由多孔合成材料制成的人工角膜 KPro 在植入后可替换变形或者不透明的原角膜。KPro 会刺激眼内的细胞增殖,最终,人工角膜可以和眼球长到一起,而且不会引发排异反应。

CorNeat Vision 是一家成立于 2015 年的医疗器械初创企业,它的代表产品除了人工角膜 KPro,还一种叫作 EverPatch 的产品,是一种合成物质的巩膜植片,用于眼科手术。目前,这家公司已募资 1230 万美元。如果接下来的人工眼角膜试验性手术依然顺利,公司在今年年末还会开展更大规模的试验。

但业界对于 CorNeat Vision 的最大质疑在于,这次获得成功的试验的志愿者,并非临床中的理想年龄,不利于长期观察。并且它还没有足够多的临床数据来论证产品的性能优势,也尚未正式获得上市许可。

对于 CorNeat Vision 来说,它接下来要过的关卡是在临床试验后获得欧洲的 CE 标识、美国的 FDA 许可和中国nm PA 的许可,这样其产品才有可能面向市场,经受更多的考验。

人工角膜并不新鲜,市场上已经有了数个成熟玩家。它的概念始于 1789 年,法国眼科医生 Guillaume Pellier de Quengsy 第一次提出人工角膜的说法,到 19 世纪中期,角膜手术有了正式记载,那时的手术材料还是玻璃这样的物品。玻璃虽然透明、化学性质稳定,但它材质坚硬且不够柔软,容易在角膜实质层连接处产生拉力,造成角膜坏死等术后并发症。随着生物材料学的兴起,玻璃这类无机材料逐步被聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)这样的有机材料替代。PMMA,俗称为有机玻璃,它另一个广为人知的名字是亚克力。

按照已有产品的分类,如今市场上的角膜通常分为两大类,一类是生物眼角膜,比如猪、鱼鳞等;一类是以生物材料为主体的非生物人工角膜,常用的镜柱材料即 PMMA,支架材料则采用陶瓷、羟基磷灰石等物质。

2015 年,由中国再生医学团队研发的艾欣瞳获批上市,这是全球首个生物工程角膜。艾欣瞳上市次年,由冠昊生物研发的优得清也获批上市,这两款产品均取材于猪角膜,产品价格在 1.5 万至 2 万元。按照二者不同的临床标准,艾欣瞳的愈合率达 94%,优得清的脱盲率达 83%。

从结构来看,角膜可以分为前弹力层、上皮细胞层、基质层、后弹力层、内皮细胞层 5 层。其中,基质层是角膜的主体,占据 90% 的厚度。目前上市的生物角膜产品原始状态都是无色透明的,与人体眼球缝合后,会经历蛋白质吸水的过程,然后变成乳白色。角膜内层的内皮细胞会将生物角膜中的水分吸收,角膜又恢复到了无色透明的状态。能否实现脱盲的关键在于生物材料的张力,如果生物角膜材料本身的组织力学强度不够,角膜难以恢复无色透明的状态,也就无法实现脱盲。

由于猪角膜比人角膜厚,这就需要用到特殊的机器将它切割成与人角膜适应的厚度。比如艾欣瞳采用的是激光,可以切割成 300 微米或者 500 微米的厚度规格。在制备过程中,为确保猪角膜移植到人体内不会产生排异反应,需要用工艺将角膜脱细胞化,并且保留角膜的胶原蛋白纤维结构,这也是这项技术中的关键。在手术过程中,医生会用干燥处理过的角膜盐水浸泡,使之变成可以用于手术的新鲜角膜。

与捐赠角膜不同,生物工程角膜可以极大降低供体可能带来的传染病风险,因为产品都经过了标准化处理。在山东省眼科医院院长史伟云看来,它还可以实现角膜供体的商品化供应。「要维持角膜的活性,眼库里需要保存材料、检测材料以及保鲜材料等程序,如果每个医院都建这样的装置要花很多钱。而像猪角膜这样的生物角膜,公司送过来后,医生稍微处理一下就可以用了。」

但生物角膜目前只能应用于板层角膜移植——这部分患者的角膜没有损伤到内皮细胞层。

国产生物角膜已在临床中被证实可靠。就在今年 6 月 9 日,华中科技大学同济医学院附属协和医院眼科张明昌团队在《Cornea》杂志发布了一份人工生物角膜移植 10 年随访情况的报告。报告称,在 10 年间,移植后的人工生物角膜在透明性、弹性、抗变形性等方面保持了良好的生物相容性以及物理性能。同时,结论提及的缺点包括神经纤维稀疏分布、厚度减少、硬度低等方面。论文在结论中称,生物角膜可以作为一种功能性的角膜基质替代物。

除去生物角膜,另一种产品是由高分子材料构成的人工角膜,目前临床上应用最广泛的产品是已问世 30 余年的波士顿 I 型人工角膜。从结构上来讲,它由一个前板、一个后板和镜柱构成。镜柱作为光学元件,前板和后板则作为「支架」部分,角膜植片夹在前板和后板之间。后板通过一个 C 型的钛锁环可以锁紧,并且留有许多小孔,使房水(充满在眼前、后房内的一种透明清澈液体)可以通过小孔交换。角膜移植手术就是将人工角膜以及这样组装好的复合体一起缝合到眼球内。

这类角膜优势明显:没有生物细胞,植入后不会产生排异反应。但对于这些异质材料来说,最大的问题就是与人体组织的不相容性,细胞不会黏附在材料上,也就是说材料跟人体自身的角膜难以长在一起。如果长期植入在人体内,除了容易脱落,还有可能造成感染、后增殖膜等术后并发症。

「非生物人工角膜产品需要长期随访。在角膜覆盖上去之后,短期能看见是没有问题的。长期来看,人体角膜上皮是不是能盖住角膜?如果盖不住的话,角膜的并发症会比较多,常见的就是漏水感染。」已经应用多年的波士顿人工角膜正是出现了这个问题。史伟云对《第一财经》杂志表示,「CorNeat Vision 的产品是不是能作为一个人工角膜持久在临床上应用,这还需要进一步观察。」

因此,非生物人工角膜移植目前仍然只是角膜疾病患者的「最后选择」。「我们不会优先采用人工角膜,只会在人的角膜、生物角膜都不行的时候,最后再采用人工角膜。」史伟云说,「角膜移植突破的关键仍然在于材料学,怎么样去找到跟人体适应性好的、透明又有弹性的,能对眼球组织有一定抵抗力且耐磨的材料,是未来突破的关键。」

其实,人工角膜的材料已经历数次改进。波士顿人工角膜的「镜柱 - 支架」型角膜黏合度较差,可能会导致房水渗漏。比它稍晚出现的美国医疗设备公司 Addition Technology 的 AlphaCor 采用了一体式结构,是一个整体式水凝胶植入物,材质不同于波士顿角膜的 PMMA,而是采用聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA),一些隐形眼镜会采用这种材质来制作。

据 Addition Technology 介绍,AlphaCor 的角膜外围有一个纳米材料制成的环形生物床,可以诱导人体角膜上的血管和角膜层间组织长入床体,让两者融合生长在一起,避免房水渗漏的风险。但 AlphaCor 和波士顿人工角膜一样也是高分子材料,因此没有生物活性,术后并发症仍然很多。

为了解决与人体不相容的问题,研究人员也在探索用自体材料作为人工角膜的支架部分,比如牙齿、耳廓软骨等组织都曾被当作人工角膜的植片材料。从临床结果来看,成功率最高、植片存留时间最长的是用牙齿为基底的人工角膜,它是取部分牙齿磨平作为底座部分。与波士顿人工角膜的钛合板作用相同,牙齿底座是镜柱的支架。不过由于手术过程复杂,全球仅有少数眼科中心在采用这种人工角膜。

而据 CorNeat Vision 公司介绍,其人工眼角膜 KPro 采用的是一种已获得专利的不可降解纳米纤维,它模拟的是细胞外基质(ECM)的微观结构。人体 ECM 主要由胶原蛋白、弹性蛋白等物质构成,主要影响的是细胞的分化、增殖和黏附。CorNeat Vision 称,这种纳米纤维是一种「为周围细胞提供结构的天然生物胶原网」,并且能够「刺激细胞的生长,促进与眼部周围组织的融合」。

另有公司独辟蹊径,尝试将 3 D 打印技术运用到人工角膜制造中。角膜没有血管,结构和细胞物质相较于其他组织器官更简单。2018 年,英国纽卡斯尔大学的研究人员在《实验眼科研究》杂志上发表文章称,将健康的角膜干细胞与胶原蛋白以及海藻酸盐混合,利用这种生物墨水可以打印出角膜。

美国再生医学公司 Precise Bio 也在做这样的尝试。公司官网显示,其采用的生物墨水是一种由人体组织、生长因子以及其他物质共同制成的复合材料,制作方式是按照角膜的 3 D 结构逐层打印,再在生物反应器中用干细胞来诱导分化,形成结构化组织。不过,纽卡斯尔大学的研究停留在概念验证层面,Precise Bio 也只完成了 A 轮融资,2019 年下半年至今,市场上已少有其声音。

与其他 3 D 生物打印面临的问题相同,目前 3 D 打印眼角膜的研究仍然难以成功复制出具备支撑性、复杂性和完整细胞密度的组织器官。在应用层面,从 3 D 打印到生产真正面向临床的移植器官都还有很长的路要走。

所有人工角膜研究的最终目的只有一个:不久的将来,因角膜问题失明的人不必再被动等待别人的捐献,人工角膜将摆脱「最后选择」的角色,成为患者的一线治疗方案,甚至是优先选择

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