崛起的苏州药谷

在化学制药时代,中国没有诞生过一家有创新能力的制药公司,现在,生物技术被医药创业者们视为机会

医药行业的资本收购与其他行业并无太多不同。一旦有看上的新技术或新产品,资本就会出手买断其产品线,或者将其整个公司买下。据关注生物技术的媒体 Nature Biotechnology 统计,自 2010 年至 2019 年,全球收入最高的 25 家制药公司共收购了 148 家上市前的生物技术公司。2019 年,百时美施贵宝豪掷 740 亿美元,收购了位于美国新泽西洲的生物制药公司 Celgene,成为医药史上金额最大的收购案。

曾经,制药巨头的买手们最喜欢的地方是波士顿剑桥、硅谷,以及宾夕法尼亚州的费城,这些地区是生物技术公司的聚集地,它们热衷于通过生物技术——主要是基因合成,而非传统的化学合成方式——开发药物。

但如今,它们正携钱袋转向位于地球另一端的中国苏州。

距离苏州市中心近一个小时车程的苏州工业园区,面积有 100 个足球场大小的长方形园区内,聚集了 500 家左右的生物技术公司。仅从园区的名字上,你就可以很容易看出它的特色——生物纳米园(Biobay)。

这个园区设立于 2008 年,荆光军 2015 年到这里创业的时候,A 区至少 40% 的房子都还空着,到了 2020 年年底,新建的 B 区也已租满。此刻想要入驻的创业者要等到 2022 年,才能在新释放出来的二期园区找到位置。

这些年轻公司正在开发的药物,接下来可能影响全球数亿患者,尤其那些医学界过去从未真正解决的难题:各种癌症、免疫类疾病,以及与大脑有关的疾病。

会下棋的机器人、登上月球甚至火星,这些技术进步常常给我们一种错觉,即地球上已经没有什么难题是人类还没有解决的。但事实是,我们的医学对许多常见疾病仍然束手无策。比如,人类同癌症已经作战了几千年,现代医学诞生之后,从手术科医生的「斩草除根」式手术,到被简称为「化疗」的一系列化学药物灌洗,它们在剔除或杀死癌细胞的同时,也会损伤人体正常细胞或组织。对大脑相关疾病的治疗就更令人沮丧了。由于血脑屏障,过去很少有药物——哪怕是分子量只有几百道尔顿的化学药——可以进入大脑,而且,关于大脑疾病究竟是如何产生的,医学界也所知甚少。

荆光军所创立的爱康得公司正在尝试用 CAR-T 的技术治疗骨髓瘤,通过基因编辑技术,使患者 T 细胞可以靶向性杀伤肿瘤细胞。荆光军团队在与园区附近一所医科大学合作的临床试验中,入组的 24 名患者中有 17 个人疾病得到完全缓解。

另一家叫景昱医疗的公司,声称他们设计的脑起搏器不仅可以治疗帕金森,还能治疗毒瘾和强迫症。具体做法是用一种直径比细胞粗数倍的探针插入大脑的特定位置,通过控制其振动频率,改变探针所在位置的神经兴奋水平,从而消除帕金森不受控制的震颤、毒瘾发作时难以自抑的复吸冲动,以及强迫症患者不能理性控制的重复性行为。目前,市面上只有美国医疗器械巨头美敦力和另一家位于北京的初创公司在开发同类产品。

「马斯克的脑机接口可能可以读取大脑发出的信号,通过大数据,把它翻译成人类能懂的语言,但它只能『读』不能『写』,而我们已经能『写』了。」景昱医疗的创始人宁益华对《第一财经》杂志说。

生物技术革命最早发生在 1970 年代的美国,推动者是成立于 1976 年的基因泰克公司,其创始人 Herbert Boyer 发明了基因合成技术,并在 1978 年第一次通过这种技术合成了一种脑激素——生长激素抑制素,由此揭开通过基因技术合成抗体类药物、而非在自然界中凭运气寻找有用分子的化学制药的时代。到 2003 年,人类所有基因图谱总共 60 亿对的核苷酸序列被绘制了出来。

美国开启的生物技术时代被大洋彼岸的中国公司们视为机会。在化学制药时代,中国没有诞生过一家有创新能力的制药公司,现在,它们可寄希望于一种正在成长的技术及其带来的市场潜力实现赶超甚至引领。

几个月前,美国制药公司礼来的买手走进 Biobay,买下了一家公司研发的肿瘤药物的海外市场授权,成交价 10 亿美元。这款叫达伯舒的 PD-1(programmed death 1,程序化死亡分子)抑制剂是眼下市场最前沿的肿瘤药物之一,其研发公司名叫信达生物,于 2011 年成立。

PD-1 是一种免疫抑制分子,每个免疫细胞上都有这种分子,有了它,就可以识别人体细胞,使其免受免疫系统的攻击;但肿瘤细胞上有一种可以与 PD-1 分子结合的 PD-L1 分子,有了 PD-L1 分子,肿瘤细胞也可以逃过免疫系统的识别。不过,如果有一种抗体,它可以与 PD-1 分子结合,那它就能阻断 PD-1 和 PD-L1 的结合,从而使肿瘤细胞暴露在免疫系统中,继而被消灭。信达的达伯舒就是这种蛋白质,主要治疗霍奇金淋巴瘤。

达伯舒并不是中国政府批准上市的第一个国产 PD-1 产品。在信达之前,君实生物的一款治疗鼻咽癌的 PD-1 就已获批。并且,它同样成功将美国和加拿大的市场授权给了美国生物技术公司 Coherus。

由中国公司研发的生物制品优势在于价格。根据派格生物创始人徐敏提供的数据,PD-1 在海外市场一年的治疗费用是 30 多万美元,在中国市场只需要 20 万至 30 万元人民币,降了将近 10 倍。徐敏于 2008 年来到苏州 Biobay 创业,由他创立的派格生物如今已有 8 个产品,涉及癌症、糖尿病、肥胖等多个慢病领域。

中国生物技术公司的产品走向海外市场不是偶然现象。一种生物药物从起步到一期临床产生效果,需要花 6 到 8 年的时间。从这个时间点往前倒推 6 到 8 年,刚好是苏州 Biobay 以及中国生物技术起步的时刻。以此推算,未来发生在跨国制药巨头和中国本土生物创新公司之间的交易会越来越多。

2019 年以来,越来越多的投资机构对中国生物技术公司押注;2020 年,新冠疫情以及集采政策的实施则让创新药企成为投资的风口。但资本市场的狂热并非适逢其时,相反,它们来得太晚,回到 2010 年左右,包括 Biobay 里的公司在内,中国初创的生物技术公司们能从投资机构获得的支持非常有限。

宁益华还记得,他 2008 年开始创业的时候,中国最大的医疗器械公司迈瑞已经在美国上市了,市值达到 30 亿美元左右。但对于他要做的产品,没有一家投资机构愿意出手。「他们都觉得这个项目不错,但是都不投钱。我后来才知道,他们是风险投资机构不假,但风险太大,他们也不敢投,得找天使投资。」宁益华说。当时,只有上海张江和苏州工业园区配套有政府的投资机构,愿意投他的项目。对比了上海和苏州的租金成本和人力成本后,他选择了苏州。

很多进入 Biobay 的创业者都有过与宁益华类似的经历。在荆光军创业初期,市场上的 PD-1 公司已有四五十家,他想避开风口,专攻 CAR-T 技术,这个方向当时刚刚开始被人讨论,还鲜少有公司去做。荆光军看好它治疗血液肿瘤的未来,PD-1 类产品擅长实体肿瘤,刚好对这类癌症作用有限。谈了一圈投资人,这些人在听说当年的魏则西也是因为输入一种免疫细胞、耽误治疗才死亡之后,就全都跑了——虽然它们并不是同一种细胞,所使用的也并不是同一种技术。因为这种信息不对称,荆光军被迫在一年后重新思考他的创业方向,他开始帮其他公司做一些项目外包服务(CRO),靠现金流先让公司生存下来。

徐敏最初面临的状况也好不到哪儿去,「现在这一两年的话,(融资)动辄几亿,(融)30 亿的都有。我们早期创业时只有几百万。」徐敏对《第一财经》杂志说,几百万对于一个新药来说九牛一毛。同样出于「节省每一分钱」的需要,他考察完上海的张江后,把公司注册在了苏州。

高瓴资本和红杉资本如今是张江和 Biobay 的常客,它们关注这个领域的时间并不长,而且它们最常出手的时刻也多是上市前的最后一轮融资。

协立投资的徐强是少数愿意在这些项目的早期就下注的投资人,他 2012 年就投资了景昱医疗,2014 年投资了派格生物,然后在 2016 年投资了爱康得。这些冒险使他在 Biobay 获利颇丰。接下来 3 年,他手里的公司会有 5 家上市。

促使徐强敢于下注的原因之一,是生物药与众不同的估值模式。「在这个领域,我们认为研发是最有价值的,而且生物药跟其他产品不一样,虽然也要有 6 到 8 年的研发周期,但即使没有成药出来,生物药在每个阶段都有价值。临床前有临床前的价值,完成一期临床有一期的价值,完成二期、三期、最后拿到批件,不同阶段都可以有各自的估值。」徐强说。

而且,由于以人缘性抗体作为设计基础,生物药通过心脏安全评价的成功率也比化药小分子高出 10 倍左右,更高的成功率反过来降低了投资风险。

徐强是加拿大华人,他了解美国生物技术发展的历程及其投资模式。同时,他的祖籍在苏州。这些背景促使他自 2008 年 Biobay 筹备时就开始从中淘选投资标的。

生物药的确有与众不同的估值模式,不过,这些位于中国苏州偏南角落里的小型公司之所以能后来居上,还要追溯到制药技术革命带来的全新游戏规则。

化药时代,药物的获得方式来自对数万个分子的试错。那些掌握着分子库的制药巨头有这种筛选能力,以及为低得可怜的成功率买单的试错成本。这一时期,大部分药物都是在人类的心脏安全评价中败下阵来的,很少有来自自然界的分子能闯过这一关。到了 20 世纪末,凡是闯关成功的有用分子,基本都已进入市场成为药物。通过分子筛选方式获得药物的成本随之进一步升高。到 2018 年,推动一款药物上市的成本达到了创纪录的 21.68 亿美元。没有哪家中国制药公司玩得起这样的赌博游戏。

生物技术带来了完全不同的创新方式。药物不再来自于无数次仰赖偶然性的试错,而是来自目标相对明确的抗体设计——人类基因图谱绘制完成之后,疾病与抗体的关系,以及抗体的结构都可以被研究和掌握。

抗体就是一种蛋白质,抗体类药物的关键在于蛋白质的结构设计。以 PD-1 类产品为例,上市的所有 PD-1 都能阻断 PD-1 和 PD-L1 的结合,但这些抗体的序列却有着巨大的差别,正是这些差别的存在,让抗体的亲和力、稳定性、甚至安全性形成差别。

这使得医药公司越来越像技术公司。「同样是一个肿瘤,你开发 1.0 版本(PD-1 单抗)的时候,可能还没有完全做完,就会发现市场上有个小公司开始起步做 2.0 版本了,而且好像效果还不错。从 1.0 到 2.0 不见得相差几年,有可能是同时开始的,只是说在理念设计上,人家是你的 2.0 时代。」荆光军说。礼来在发现自己研发的 PD-1 不如信达之后,直接解散了同类产品团队,开始代理信达的海外市场销售。

身型小巧的公司更容易在这种快速迭代模式中获得竞争优势。在 Biobay,宁益华租下了园区的一栋楼,他和团队在 3 楼办公,2 楼是实验室,1 楼就是工厂。从提出产品想法到实际把它做出来都不用走出大楼。

这里的每家公司差不多都是这种办公、实验室与工厂一体化的工作模式。荆光军公司的实验设备就摆在走廊里,一墙之隔是荆光军自己的办公室,走廊的另一边,一道门隔起来,就是养殖细胞的实验室。

荆光军团队开发产品需要上游的基因合成、药筛,下游的 CRO 和 CMO(合同生产服务),足不出 Biobay 园区,基本都能完成。碰到新需求,公司负责人在园区的微信群里问一下,用不了几分钟,提供相应服务的公司就会回应。

这种模式在业内有一个专门的名字,叫「VirtualCompany」,意思是药物开发的每个环节都可以外包。当然,除了最前面那个要提出用什么东西作为药物的「idea」。

这个供应链条在 10 年之前的中国生物技术领域还不成立。最早从事化药 CRO 服务的药明康德,直到 2011 年才成立生物制药和生物工艺部,提供面向生物药物的临床试验服务。之后,其他环节的基因编辑公司、合同生产公司才相继出现。

VirtualCompany 模式让创立一家新药公司的门槛变得前所未有的低。在一个产品都还没开始销售、也没有多得花不完的融资的时候,徐敏的公司就可以同时开发 8 款新药,而完成这一切他只用了 50 几个人,相比 2008 年创业时仅新增了三四十个人手。

徐敏相信,用不了多久,中国消费者就可以在国内医院或者零售药店的货架上看到越来越多的中国品牌。而且,他们也愿意选择这些中国品牌,就如同他们在消费电子、医疗器械、电动车等很多个品类上所做的那样。

这个景象应该会促使投资者往这个领域投下更多钱。但是如果我们把时间再往前倒回去看,会发现,在所有顺理成章的必然性背后,最开始撑起中国生物技术产业发展的,是一个巨大的偶然性。

中国生物技术公司的创始人几乎都曾在美国留学攻读生物学专业,或者有在美国制药巨头研发部门工作过的经历。而他们选择这个专业的原因很简单,按照宁益华的说法,当时「只有这个专业是给全额奖学金的」,其他像法律、金融类专业的学费都很高——1990 年前后去美国读书的中国留学生,大多都读了生命科学,虽然出国前他们并不像想象的那样具有前瞻性。

「今天很多留学生出去也有在学生物的,但可能不会像我们那一拨有那么大量了。」徐敏说,他至今感慨于当时偶然获得的机会和后来生物技术行业大发展之间的命运关联。

宁益华先后在 GE、美敦力、西门子工作了一二十年,有了创业念头后又等了 3 年,才与另一归国合伙人一起创立了景昱医疗;张亚飞是被诺华直接派回上海的,2007 年,他被任命筹建诺华在中国市场的研发中心,5 年后,他加入了在苏州创立的生物技术公司迈杰转化医疗;徐敏回国的时间最早,他 1997 年就回到了上海,当时正是美国波士顿的生物技术公司创立的高峰期,但中国国内还没什么动静。徐敏先是当了一段时间投资人,投了 5 到 6 年的仿制药项目,等到 2008 年,一些化药巨头开始设立生物药管线,他也开始下场创业。

中国生物技术产业是在 10 年左右的时间里速成的。严格来说,中国的生物技术公司开发的产品都只能算从 0.5 到 1,而非从 0 到 1。以 PD-1 类药物为例,在君实的 PD-1 产品于 2019 年上市之前,全球第一个 PD-1 产品早在 2014 年就上市了。PD-1 分子及其作用机制则在更早的 1992 年就被定义出来。

而且,按照迈杰转化医疗 CEO 张亚飞的观点,用生物技术的路径治疗疾病,仅有药物还不足以解决问题。因为根据疾病来自于基因突变的理论,这些生物药物都是基于基因突变的部分——即靶点一开发出来的,而不同病人基因突变的位置、数量都并不完全相同。比如,一个人患肺癌,可能有三四十种不同的原因(指基因突变的位置),只有精准针对这位患者基因突变位置的药物才有效,如果用药前没有对患者个人的基因突变类型做出诊断,再先进的 PD-1 可能也无效。

「基因突变对于每个人都有细微差别,我们技术还没有到能发现这种细微差别的层面,比如说核酸的三维结构,我们现在还没有能力做。」张亚飞对《第一财经》杂志说,他所创办的迈杰转化医疗业务之一,就是提供用药前的伴随诊断技术。

很多公司都距离 biotech(生物技术)越来越远,越来越只是一个个 biopharm(生物制药)公司。

这也是徐强最近苦恼的事情之一。他发现,很多公司都开始在下游筹建工厂,忙于做大资产,提升估值,而非产品创新。

靠 CRO 赚取的现金流让公司撑过最艰难的那段时光后,荆光军把一款 CAR-T 产品授权给了国内一家制药公司,自己团队只保留与研发相关的工作。他认为,在医药公司越来越像技术公司的潮流中,只有专注研发,才能跑得更快。

做一个 biotech,而非 biopharm,这个愿景与他最近看到并感到兴奋的两个公司有关。一个是 DeepMind,它开发了用 AI 预测蛋白质结构的技术;另一个是 Moderna,它突破了 mRNA 的加工与合成,并成功开发了控制其转录时间的载体,从而为广谱疫苗提供了可能性。

「这些技术都具有平台性,我不敢说我一定能做成那个样子,但至少我要在这个(纳米抗体)领域里面做出东西来。」荆光军说,他公司的所有资源现在都押注到这个项目上了

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