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关于免疫:蝙蝠给我们什么启示?

所有用药物治疗新冠肺炎以及用疫苗预防它的努力,都取决于理解这种病毒如何战胜人类免疫系统,蝙蝠可以在这方面提供启发

病毒喜欢蝙蝠。这种会飞的夜行哺乳动物是出色的寄主,因为几个原因:它们像人类一样生活在庞大、密集的种群中;它们飞行时会将病原体传播到不同种群中;它们长寿,使得病毒能够在一只蝙蝠体内存活数年。

蝙蝠与人的最大区别在于,蝙蝠出色的免疫系统抑制和耐受很多病毒,这些病毒一旦传到人类身上,会严重危害人类健康,这其中就包括导致新型冠状病毒肺炎(COVID-19,即 2019 冠状病毒病)的新冠病毒(Sars-Cov-2)。

加拿大西蒙弗雷泽大学(Simon Fraser University)演化生物学教授伯纳德・克雷斯皮(Bernard Crespi)表示:「我们应该研究蝙蝠如何控制这种病毒,然后在某种程度仿效它们。」他是越来越多的通过蝙蝠免疫学寻找疫情线索的科学家之一。

免疫学是对新冠肺炎进行科学和医学调查的核心。解释这种疾病病程的巨大差异、用药物进行治疗以及研发预防它的疫苗,全都取决于理解这种病毒如何战胜人类免疫系统或者如何被其打败。

在大众的想象中,「免疫力」意味着对一种疾病的抵抗力,而在科学家看来,它是一种更加微妙和复杂的东西。免疫学家认为这实际上是一个程度的问题:一个人多快对病原体产生最初免疫应答?他们的细胞是否因为过去的暴露史而更快地采取了行动?产生了多少抗体,这些抗体是不是合适的抗体?

冠状病毒在蝙蝠体内已演化数十万年或数百万年,最近才进入人体——导致新冠肺炎的新冠病毒或许是去年才进入的。

源自蝙蝠的危险「人畜共患」病数量超过源自其他所有哺乳动物的此类疾病,通常是通过中间动物宿主传给人类。这些可怕的病毒包括埃博拉病毒(Ebola)、马尔堡病毒(Marburg)和尼帕病毒(Nipah),以及导致非典(Sars)、中东呼吸综合征(Mers)和现在的新冠肺炎的几种冠状病毒。

「与其他哺乳动物传给人类的病毒相比,由蝙蝠传给人类的病毒的要烈得多,」克雷斯皮教授表示,「但它们对蝙蝠似乎无害。」

冠状病毒已经在蝙蝠中进化了数千年或数百万年

破坏性防御

奥秘在于这些会飞的哺乳动物控制感染的方式。斯坦福大学(Stanford University)病毒免疫学家凯瑟琳・布利什(Catherine Blish)表示,蝙蝠与其他动物最大的不同在于「先天免疫系统」,这是抵御病原体入侵的第一道防线。特别是蝙蝠能产生更多干扰素,这些分子在激活更广泛的免疫应答和阻止病毒复制方面发挥着关键作用。

克雷斯皮教授表示,新冠病毒等冠状病毒通过演化出破坏干扰素的能力在蝙蝠中传播和流行起来,「这种病毒的进攻是秘密进行的,它关闭了(寄主)身体用来显示自己受到感染的系统。」

此外,源自蝙蝠的病毒也无惧人类先天免疫应答的另一个法宝:让人体变得不那么适宜病原体生存的发烧。伦敦动物研究所(Institute of Zoology)的安德鲁・坎宁安(Andrew Cunningham)教授表示,「飞行的巨大体力消耗导致蝙蝠的体温每天两次到高烧温度,长期与蝙蝠共同演化的病原体已习惯了这种体温。」

最近的研究表明,在许多新冠肺炎重症患者中,病毒会导致他们的免疫应答在错误的时机启动,继而失控。人体对感染反应过迟,不加区分地释放出大量干扰素和其他免疫信号分子(即细胞因子)。这种「细胞因子风暴」启动了过度的炎症反应,使患者体内充满抗体和血细胞,非但没有阻止感染,反而摧毁了各种人体组织。

干扰素在 20 世纪 70 年代和 80 年代曾被吹嘘为潜在的「神药」,但它们并没有达到人们的期待,尽管它们是治疗多发性硬化症的一种重要疗法。不过有些人认为,它们在调节免疫系统方面的作用可能对抗击新冠肺炎十分重要。

7 月 20 日,英国南安普顿大学(Southampton University)的子公司 Synairgen 宣布,其吸入型干扰素 β 大大降低了新冠肺炎住院患者罹患严重肺部疾病的风险。

Synairgen 的联合创始人、南安普顿大学的免疫药理学教授斯蒂芬・霍尔盖特(Stephen Holgate)表示,干扰素似乎能及时阻止患者的免疫系统进入有害的过度防御状态。该公司正在展开第二次临床试验,以查证提早吸入干扰素能否让患者免于住院治疗。

适应性免疫应答

当最先阻击感染的先天免疫正常发挥作用时,第二阶段的适应性免疫几天后就会启动。在绝大多数轻症或无症状新冠病毒感染者身上,就是先天免疫发挥了作用。

在此次大流行病期间,适应性免疫是免疫系统最受关注的部分。它包括 T 细胞、B 细胞以及它们产生的抗体。经过演化后,它们能够找到和破坏特定抗原——入侵病原体的蛋白质分子——并记住这些抗原,以防日后再次感染。

当适应性免疫系统发挥作用时,信使细胞和化学物质会迅速涌向身体中储存这些特异化血细胞的部位,并警告它们病毒来了。这些细胞中的少量细胞可能已经被设定好了攻击该病毒的程序,如果此类细胞存在,它们就会迅速繁殖并发动攻击。

伦敦帝国理工学院(Imperial College London)免疫学教授丹尼・奥尔特曼(Danny Altmann)表示,新冠肺炎让公众对他研究的适应性免疫领域产生了空前兴趣。与之类似的事件只有 20 世纪 80 年代艾滋病的出现。

T 细胞和 B 细胞中的受体识别抗原并与病毒结合。奥尔特曼教授表示:「人体准备了大量的基因,因而能够生产海量的不同受体,来识别不同病原体。」

V (D) J 基因重排会产生许多种不同的免疫细胞,数量多得令人难以置信,科学家已开始研究其中的机理。在这一过程中,人体将三种不同的基因连接在一起,合成可对付新病原体的受体。

这可以产生数十亿个不同形状的受体。取决于每个人的免疫系统状况以及一生中遇到的抗原数量,他或她可能有 1000 万到 1 亿个不同的 T 细胞和 B 细胞。

加拿大西蒙弗雷泽大学(Simon Fraser University)的费利克斯・布莱登(Felix Breden)教授表示:「当你暴露于一种病毒时,你的免疫系统会选择最能对付这种感染的方法,复制它们并迅速扩充这些克隆。」

布莱登是欧盟和加拿大资助的国际财团 iReceptor + 的科学经理。iReceptor + 正在建立一个新冠肺炎患者免疫细胞受体基因数据库。现在该数据库已经包含了来自不同国家的 7 个研究小组提供的 2 亿个基因序列。

总部设在西雅图的 Adaptive Biotechnologies 与微软(Microsoft)合作开发了一个类似的开放数据库,这个名为免疫代码(ImmuneCode)的数据库绘制了 1000 名新冠肺炎患者的 T 细胞对新冠病毒上特定抗原的应答。

Adaptive Biotechnologies 的首席医疗官兰斯・巴尔多(Lance Baldo)说:「看看对新冠病毒的应答,你会发现我们所说的『公共』受体,它的基因序列是许多人都有的,以及所谓『私人』受体,它的基因序列是很少见的。」

巴尔多教授补充道:「我们开始看到数据中的模式。数据共享将大大加快抵抗新冠病毒的疗法和疫苗的研究。如果你正在研制一种疫苗,你会希望它诱导出的免疫细胞的基因序列是存在于尽可能多的新冠肺炎患者体内的。」

奥尔特曼教授说,在一个受感染的个体中,「B 细胞和 T 细胞的分裂和抗体的产生需要时间才能累积起来。新冠肺炎患者在感染后第 11 天或第 12 天才会达到完全免疫应答。」

后续暴露

在那之后,重要的问题是免疫应答能在多长时间内保护机体不再次被病毒感染。继几份未经证实的关于新冠病毒二次感染的报告后,香港大学(University of Hong Kong)的研究人员上月公布了第一例经证明的病例。

今年 3 月,一名 33 岁的男子因中度新冠肺炎症状在香港住院治疗。今年 8 月,当他结束西班牙之旅返回香港时,在机场接受了检查,结果再次呈阳性。科学家们通过两次采集的基因指纹证明了他是被再次感染,而不是原来的新冠病毒仍然留在他体内。基因指纹表明,第二次的病毒与第一次的病毒有 24 处差异——病毒通过在一个人体内突变是不可能产生这么多差异的。

免疫学家对二次感染的消息并不感到惊讶,并预计在未来几个月内会有更多的此类病例得到确认。他们确信,这名男子在第二次感染时没有任何症状,这表明经过第一次感染的准备,他的免疫系统在第二次遇到这种病毒时更成功地控制了它。

群体免疫。印度艾哈迈达巴德,由于高温,蝙蝠聚在一棵榕树上

适应性免疫系统甚至无需遭遇新冠病毒也可能在一定程度上保护人体免受新冠肺炎侵害。墨尔本大学(University of Melbourne)的病毒免疫学家珍妮弗・朱诺(Jennifer Juno)表示:「最令人惊讶的现象之一,是在从未感染过新冠病毒的人身上似乎出现了一些记忆 T 细胞应答。」

之所以会发生这种「交叉反应」,是因为已经在人群中存在了数百或数千年、但极少引发比普通感冒更严重疾病的其他冠状病毒,与新冠病毒足够相似。但目前的证据尚不足以评估世界各地人群中出现交叉反应的规模,也不足以评估它们可以在多大程度上保护人体免受新冠肺炎侵害。

基因变异

当然,接种疫苗是预防你因一种从未遇到过的病毒而染病的更系统、更审慎的方式。众多公司和国家正在争分夺秒地研发新冠病毒疫苗,总投入高达数十亿美元,几十款疫苗正处于不同的临床试验阶段,尽管尚未有任何一款疫苗能拿出证明其安全有效的明确证据。

免疫学家表示,一款设计得当的疫苗可以提供比自然感染病毒更强的免疫力,但第一代新冠病毒疫苗可能最多只能缓解症状,而非完全预防感染。

与此同时,在新宿主人类身上传播的过程中,新冠病毒自身也在演化。冠状病毒突变的速度比流感病毒慢,但比其他许多病毒快。

科学家们正在观察一些基因变化,尤其是在新冠病毒用于进入人类细胞的「刺突蛋白」中。这些基因变化可能使新冠病毒更具传染性,同时也使它更易被免疫系统识别和应对。但这些变化都未改变这种病毒的性质。

当一种病毒跨越物种屏障时,会有强大的演化压力迫使它适应新环境。牛津大学(University of Oxford)医学科学部主任加文・斯克雷顿(Gavin Screaton)表示,演化理论表明,病毒并不希望杀死自己的宿主,而是希望尽可能高效地在宿主中传播,同时不造成多少伤害。

他说:「从长远来看,它们可能适应宿主,变得不那么具有传染性。」今日引发类似感冒症状的四种冠状病毒——两种来自蝙蝠,另外两种来自啮齿动物——在最初进入人类体内时可能原本是毒性更强的病原体。

伦敦帝国理工学院(Imperial College London)实验医学教授彼得・奥彭肖(Peter Openshaw)表示,有很多关于新冠病毒是否将「逐渐弱化为类似普通感冒」的科学猜想。

他补充说,无论发生什么,「我们有一个难得的机会实时观察一种病毒在跨越物种之后如何演化」。免疫学家从新冠肺炎中汲取的教训将非常宝贵,因为未来不可避免地会有另一种致命病毒从蝙蝠(或老鼠)传到人类体内、引发又一场大流行病

我们应该学会去理解别人的观点,不仅仅是服从和被告知。

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